Eggemann, Caroline Christianne:

Präklinische Evaluation des EGF-Rezeptor-Tyrosinkinase-Inhibitors "Gefitnib" an der A 253-Zelline bei Kopf- und Halstumoren

Duisburg, Essen (2006), 90 Bl.
Dissertation / Fach: Medizin
Medizinische Fakultät » Universitätsklinikum Essen » Innere Klinik (Tumorforschung)
Vanhoefer, U. J. (Doktorvater, Betreuerin)
Scheulen, M. E. (GutachterIn)
Dissertation
Abstract:
Die systemische Chemotherapie hat in der Behandlung der Kopf- und Halstumoren eine zunehmende Bedeutung und wird neben oder in Kombination mit der chirurgischen Therapie und/oder der Radiatio klinisch eingesetzt. Die Signaltransduktion der Familie der humanen epidermalen Wachstumsfaktoren ErbB1 (EGFR), ErbB2, ErbB3 und ErbB4 konnte als neuer Ansatz der antitumoralen Therapie bei Kopf- und Halstumoren definiert werden. EGFR ist ein transmembranes Glykoprotein mit einer extrazellulären Bindungsstelle und einer intrazellulären Tyrosinkinasefunktion und ist in ca. 90% der Tumoren des Kopf- und Halsbereiches expremiert. Die EGFR-Expression ist mit einer erhöhten Proliferationsrate, gesteigerter Angiogenese, Invasivität und verminderter Apoptose der Tumorzelle korreliert und geht mit einer schlechteren Prognose der Erkrankungen einher. Eine Blockade der EGFR-assoziierten Signaltransduktion kann an der ATP-Bindungsstelle der EGFR-Tyrosinkinase mit Gefitinib erfolgen. Gefitinib wird in der Therapie der nichtkleinzelligen Bronchialkarzinome klinisch eingesetzt und ist im Bereich der Kopf- und Halstumoren im klinisch experimentellen Stadium. In experimentellen Untersuchungen wurde der Einfluss von Gefitinib in subtoxischen Konzentrationen in Kombination mit den zytotoxischen Substanzen Cisplatin, Carboplatin, 5-Fluorouracil, Irinotecan und Paclitaxel an der Kopf- und Halstumorzelllinie A253 untersucht. Mittels Westernblot- und RT-PCR-Analysen wurde der Einfluss von Gefitinib mit und ohne Stimulation mit einem Liganden „epithelial growth factor„ (EGF) auf die Expression des EGFR unter Nährstoffmangelbedingungen untersucht. Gefitinib zeigte als Monosubstanz zytotoxische Wirkung auf die Zelllinie A253. Die Kombination von Gefitinib in subtoxischer Konzentration mit den o. a. zytotoxischen Substanzen zeigte keinen zytotoxischen Synergismus. In den RT-PCR-Analysen konnte kein Effekt von Gefitinib oder der Stimulation mit EGF auf Zellen unter Nährstoffmangelbedingungen nachgewiesen werden. Im Westernblot zeigte sich unter optimalen und unter Nährstoffmangelbedingungen ein qualitativer „Shift“ in der EGFR-Proteinbande, der mit Gefitinib zu inhibieren war. In der quantitativen Proteinexpression konnte kein Unterschied festgestellt werden. Diese präklinischen in vitro Daten stehen im Einklang mit den klinischen Daten einer Kombinationstherapie von Gefitinib mit platinbasierter Chemotherapie an Patienten mit nichtkleinzelligen Bronchialkarzinomen und legen Nahe, dass der Einsatz von Gefitinib nicht zu einer erhöhten antitumorale Wirkung dieser Zytostatika führt.