Borchard, Carsten:

Proliferation und Apoptose von Lymphozyten bei der HIV- Infektion : Einfluß einer Interleukin- 2 Behandlung auf die Proliferation und auf den apoptotischen Zelltod im Blut und in Lymphknoten

Essen (2001), 143 Bl.
Dissertation / Fach: Medizin
Medizinische Fakultät » Universitätsklinikum Essen » Klinik für Dermatologie
Dissertation
Abstract:
Im Rahmen der wiederholten subkutanen Applikation von Interleukin-2 (IL-2) zusammen mit hochaktiver antiretroviraler Therapie (HAART) als Teil einer Phase-II Studie wurde der Einfluß einer solchen Therapie auf die Proliferation und Apoptose von Lymphozyten im peripheren Blut und in Lymphknoten von HIV-Patienten untersucht. Die Proliferation und Apoptose verschiedener Lymphozytensubpopulationen (Helfer-, Suppressor-, Killerzellen) wurde durchflußzytometrisch in venösem Blut von 11 bzw. 13 IL-2 Patienten und 29 Kontrollpatienten ohne IL-2 Therapie sowie lichtmikroskopisch in 5 Lymphknotenpaaren (vor bzw. 6 (24) Monate nach Therapiebeginn) und in 25 Kontrollymphknoten von Patienten ohne IL-2 Therapie untersucht. Die Proliferation der Lymphozyten wurde anhand des Proliferationsmarkers "MIB-1" untersucht. Der apoptotische Zelltod wurde im Blut mittels des frühen Apoptosemarkers "Annexin" und in Lymphknoten mittels einer immunhistochemischen Färbemethode ("TUNEL-Methode") analysiert. Die Anzahl der apoptotischen Zellen im Blut und in Lymphknoten korrelierte mit der T-Helferzellzahl, der Viruslast und dem Stadium der HIV-Erkrankung. IL-2 führte eine Woche nach Verabreichung zu einer transienten Erhöhung der lymphozytären Apoptoserate von 19% auf 27%, wobei alle getesteten Subpopulationen betroffen waren. Die proliferative Wirkung von IL-2 zeigte sich im peripheren Blut in einem drastischen Anstieg der MIB-1-positiven Lymphozyten von 6% vor auf 23% eine Woche nach Gabe von IL-2, wobei die natürlichen Killerzellen (den mittelhochaffinen IL-2 Rezeptor tragend) die schnellste Kinetik zeigten. Das Ausmaß der Proliferation war jedoch bei den T-Helferzellen (vor Therapie: 9% bzw. nach Therapie: 39%) am stärksten ausgeprägt. In relativen Zahlen ausgedrückt zeigte sich der Proliferationseffekt des IL-2 in einem sechsfachen Anstieg der proliferierenden Gesamtlymphozyten um ca. 3 Milliarden Zellen bzw. in einem siebenfachen Anstieg der proliferierenden T-Helferzellen um ca. 1,1 Milliarden Zellen. Die proliferierenden Suppressorzellen zeigten einen sechsfachen Anstieg um ca. 2,5 Milliarden Zellen, während die proliferierenden natürlichen Killerzellen einen 4,5-fachen Anstieg um ca. 500 Millionen Zellen zeigten. In den Lymphknoten fand sich eine Verdreifachung des Anteils natürlicher Killerzellen, während die T-Helferzellen um den Faktor 1.43 nicht signifikant anstiegen. Der Anstieg verschiedener Lymphozytensubpopulationen im peripheren Blut und in Lymphknoten von HIV-Patienten demonstriert erstmals die Proliferation von Lymphozyten, die bislang durch HAART alleine nicht gezeigt werden konnte [51, 141]. Die Proliferation der Gesamtlymphozytenzahl stieg im peripheren Blut signifikant um den Faktor 3.65, wohingegen die Apoptoserate nur um den Faktor 1.3 anstieg. Ebenso zeigte sich im Lymphknoten ein deutlicher Netto-Proliferationseffekt. Die Proliferation stieg nach 6 Monaten unter IL-2 Therapie zwar relativ nur um den Faktor 1.56, wohingegen die apoptotischen Zellen im Lymphknoten um den Faktor 2.3 anstiegen. Die absolute Gesamtmenge der proliferierenden Zellen überwog aber mit 521,2/mm² vor bzw. 814,8/mm² unter 6 Monaten IL-2 Therapie deutlich die Menge der apoptotischen Zellen (vor: 37,8 bzw. nach: 87,4 Zellen/mm²). Der proliferationsfördernde Effekt von IL-2 überwog zahlenmäßig dessen vorübergehend beobachtete proapoptotische Wirkung. Eine zusätzliche Umverteilung von Lymphozyten aus den Lymphknoten in das periphere Blut kann jedoch nicht ausgeschlossen werden. Dermatologische Markererkrankungen [143], die auf ein schwächer werdendes Immunsystem hindeuten waren 3-6 mal häufiger in der Kontrollgruppe, als in den mit IL-2 behandelten Patientengruppen [51]. Der Effekt einer subkutanen IL-2 Therapie bei HIV-positiven Patienten mit T-Helferzellzahlen zwischen 50/µl und 300/µl auf opportunistische Infektionen ist zur Zeit unter anderem Gegenstand der Untersuchung der intenationalen SILCAAT-Studie an 1400 Patienten [126]. Diese Experimente unterstreichen den Wert einer kombinierten IL-2- und hochaktiven antiretroviralen Therapie zur partiellen Immunrekonstitution bei der HIV-Infektion. Ähnliche Ergebnisse können von Melanompatienten erwartet werden, die adjuvant u.a. mit IL-2 behandelt werden.