Zechariah, Anil:

VEGF-induced angiogenesis in the ischemic brain : effect of hyperlipidemia

Duisburg, Essen (2012), XI, 104 Bl.
Dissertation / Fach: Biologie
Fakultät für Biologie
Duisburg, Essen, Univ., Diss., 2012
Abstract:
Die Modulierung der neurovaskulären Einheit ist seit kurzem als interessantes Ziel therapeutischer Eingriffe erkannt worden. Hoffnungen wurden geweckt, dass durch eine Stimulation der Gefäßproliferation sowohl die zerebrale Perfusion wie auch der post-ischämische Gewebeschaden und die funktionelle Einschränkung nachhaltig verbessert werden können. Dennoch bleibt die zentrale Frage, inwiefern eine erhöhte Gefäßdichte den zerebralen Blutfluss (CBF) und die post-ischämische Regenerierung tatsächlich positiv beeinflusst. Eine Vielzahl von Studien konnte unter experimentellen Bedingungen einen positiven Einfluss der stimulierten post-ischämischen Angiogenese beobachten. Ein erfolgreicher translationaler Ansatz dieses Konzeptes in die Klinik ist jedoch nach wie vor nicht gezeigt worden, welches u. a. Folge von nicht geeigneten Untersuchungsparametern bzw. inadäquaten tierexperimentellen Modellen ist.
Ziel der vorliegenden Arbeit war es daher zu verstehen, inwiefern das Konzept der induzierten Angiogenese einer pathophysiologischen Betrachtung des ischämischen Schlaganfalls Rechnung trägt. Wir evaluierten daher zunächst das temporale Profil der intrazerebralen Kapillarbildung nach vorausgegangener Behandlung von Mäusen mit VEGF. Es konnte beobachtet werden, dass eine VEGF-induzierte stimulierte Angiogenese nicht nur mit einem erhöhten CBF sondern auch mit einer Konservierung des Energiehaushaltes im Gehirn einhergeht. Des Weiteren ließ sich nach VEGF Behandlung eine Neuroprotektion und eine erhöhte Integrität der Blut-Hirn-Schranke beobachten. Die Analyse des Perizyten-Kontaktes bestätigte die Generierung von physiologisch aktiven Gefäßen nach VEGF Therapie. In Folge dessen scheint VEGF aufgrund seiner pleiotropen Effekte ein vielversprechender Kandidat zur Stimulation der Gefäßneubildung zu sein.
Obwohl Hyperlipidämie wenigstens die Hälfte aller Schlaganfallpatienten betrifft, werden herkömmliche Arbeiten auf dem Gebiet der Grundlagenforschung immer noch an jungen und gesunden Nagern durchgeführt. Unter Verwendung von ApoE-/- Mäusen, welche eine vermehrte Atherosklerose entwickeln, konnten wir zeigen, dass Hyperlipidämie selbst die post-ischämische Gefäßformation und damit den CBF und das Ausmaß der Gewebeschädigung negativ beeinflusst. Darüber hinaus führte Hyperlipidämie zu einer verstärkten Disaggregation der extrazellulären Matrix und wirkte der Perizytenanlagerung durch eine reduzierte N-Cadherin Expression entgegen. Diese Daten untermauern die Notwendigkeit von Modellen in der experimentellen Schlaganfallforschung, welche klinisch relevante Parameter wie eine Hyperlipidämie abbilden.