Wild, Wiltrud:

Die Funktion des gewebespezifischen Transkriptionsfaktors HNF1beta in der Nierenentwicklung von Xenopus laevis

Duisburg, Essen (2011), 87 Bl.
Dissertation / Fach: Medizin
Medizinische Fakultät » Universitätsklinikum Essen » Institut für Zellbiologie (Tumorforschung)
Ryffel, Gerhard (Doktorvater, Betreuerin)
Zerres, K. (GutachterIn)
Duisburg, Essen, Univ., Diss., 2011
Abstract:
Der Transkriptionsfaktor hepatocyte nuclear factor 1beta (HNF1beta) wird gewebespezifisch exprimiert und ist für die frühe Entwicklung des Vertebratenembryos essentiell. Die vorliegende Arbeit zeigt, dass HNF1beta eine funktionelle Bedeutung in der Entwicklung der embryonalen Niere von Xenopus laevis hat. Im Froschembryo bewirkte die Überexpression von HNF1beta eine starke Beeinträchtigung der Morphogenese der Pronephros-Tubuli und des Ductus, in beiden Nierenstrukturen ist das endogene HNF1beta exprimiert. Die Überexpression der humanen HNF1beta-Mutante P328L329fsdelCCTCT führte zu ähnlichen Fehlbildungen des Pronephros, jedoch zweimal so häufig wie das Wildtypprotein. Dieses Ergebnis könnte das verstärkte Transaktivierungspotential widerspiegeln, das die Mutante in Zellkulturexperimenten bei hohen Konzentrationen zeigte. Der Pronephros-Phänotyp sowie die veränderte Aktivität geben gute Hinweise auf einen ursächlichen Zusammenhang zwischen HNF1beta-Mutation und der assoziierten zystischen Nierenfehlbildung bei einem 17 Wochen alten Fötus. Die HNF1beta- und P328L329fsdelCCTCT-überexprimierenden Froschembryonen zeigten noch weitere phänotypische Veränderungen, die auf mögliche Funktionen von HNF1beta in der Entwicklung des Gehirns, Ohrvesikels und verschiedener Neuralleistenderivaten hindeuten.
Im Gegensatz zu HNF1beta hatte die Überexpression des nah verwandten Transkriptionsfaktors HNF1alpha keinerlei Auswirkungen auf die Entwicklung der Froschembryonen. Dies zeigt, dass sich die beiden Transkriptionsfaktoren in ihren intrinsischen Eigenschaften unterscheiden. Die unterschiedlichen klinischen Phänotypen, die mit heterozygoten Mutationen im HNF1beta- und HNF1alpha-Gen assoziiert sind, könnten daher teilweise auf den spezifischen Proteineigenschaften von HNF1beta und HNF1alpha basieren.