Abstract:

Die Fähigkeit der Skelettmuskulatur zu Regenerieren ist auf das Vorhandensein von Stammzellen, den sogenannten Satellitenzellen, zurückzuführen. Diese befinden sich unter der Basallamina, die jede einzelne Muskelfaser umgibt. Diese Zellen können durch externe Stimuli wie Training oder Verletzung aktiviert werden. Nach der Aktivierung kommt es zum Eintritt in den Zellzyklus. Die Satellitenzellen proliferieren und bilden eine Vielzahl von Myoblasten, die während der Differenzierung mit beschädigten Muskelfasern fusionieren oder selbst neuen Muskelfasern bilden. Diese Prozesse werden von einer Vielzahl von Wachstumsfaktoren gesteuert. In dieser Arbeit wurde die Rolle des Bmp-Signalweges während der Muskelregeneration untersucht. Die detaillierte Analyse zeigte, dass ex vivo kultivierte Satellitenzellen bereits während der Aktivierung auf Bmp-Signale reagieren können. Zusätzlich konnte eine Stimulation der Satellitenzellen mit Bmps die Expression des Transkriptionsfaktors Pax7 während dieser Phase aufrechterhalten. Des Weiteren stellte sich heraus, dass Bmp-Signale die Satellitenzellen in einem aktiv proliferierenden Zustand halten. Im Gegensatz dazu verursachte die Inhibition der Bmp-Signale den Austritt der Myoblasten aus dem Zellzyklus, wodurch es zu einer verstärkten Differenzierung und der damit verbundenen Bildung von Myotuben kommt. Interessanterweise konnte die endogene Expression des Bmp-Inhibitors Chordin im Verlauf der Differenzierung in ex vivo Kulturen festgestellt werden. Diese Beobachtungen ließen vermuten, dass Bmp-Signale eine frühzeitige Differenzierung von Satellitenzellen verhindern, während die Inhibition der Bmp-Signale für den Übergang von der Proliferation in die Differenzierung benötigt wird. Um diese Funktion des Bmp-Signalweges während der Regeneration in vivo zu bestätigen, wurden die regenerierenden Muskeln von Mäusen untersucht, die ein standardisiertes Muskeltrauma erfahren hatten. Auch während der in vivo Regeneration konnte in der frühen Phase der Regeneration der aktivierte Bmp-Signalweg in den Satellitenzellen der regenerierenden Muskulatur nachgewiesen werden. In der späten Phase hingegen, in der die Myogenin Expression bereits abnahm, waren die intrazellulären Mediatoren des Bmp-Signalwegs kaum detektierbar. Die Analyse der Genexpression zeigte außerdem, dass in dieser späten Phase der Muskelregeneration der Bmp-Inhibitor Chordin deutlich höher exprimiert war als in den frühen Stadien der Regeneration. Basierend auf diesen Ergebnissen ergibt sich ein Modell, in dem der aktivierte Bmp-Signalweg während der frühen Phase der Regeneration die Proliferation der Myoblasten stimuliert und eine frühzeitige Differenzierung verhindert. Die intrinsische, zeitlich koordinierte Inhibition der Bmp-Signale während der späten Regeneration ermöglicht dann den Austritt der Myoblasten aus dem Zellzyklus und die Differenzierung in Muskelfasern.