Predicting HIV-1 co-receptor usage of the viral quasispecies using classifer ensembles

Duisburg, Essen (2011), 121 Bl.
Dissertation / Fach: Biologie; Medizin
Fakultät für Biologie
Duisburg, Essen, Univ., Diss., 2011
Abstract:
Diese Arbeit stellt einen neuen Ansatz zur Bestimmung des korezeptor Tropismus von HIV Patienten vor und erprobt diese anhand verschiedener klinischer Patientendaten. Eine gesicherte Kenntnis des korezeptor Tropismuses, der Art des Wirtszellen-Korezeptors, welcher das Virus im Patienten für den Zelleintritt benutzt, ist nötig um eine effektive Behandlung mit neuen Eintrittsinhibitoren wie Maraviroc zu gewährleisten. Die strukturelle Grundlage für den Fusionsprozess des Virus mit der Wirtszelle scheint die Interaktion einer kurzen, variablen Schleife (V3) des Virusproteins gp120 mit einem der Wirtszell-Korezeptoren CCR5 oder CXCR4 zu sein. Basierend auf V3 Sequenzen mit bekanntem Tropismus wurden bereits Maschinen-Lern-Verfahren entwickelt, welche häufig eine korrekte Vorhersage über den Tropismus neuer V3 Sequenzen aus Patientenvirenstämmen treffen können. Diese, so genannten, genotypischen Methoden stellen eine preiswerte, schnelle und hoch verfügbare Alternative zu Zell-basierten, Phenotypischen Assays dar. Das hier vorgestellte Maschinen-Lern-Verfahren, verwendet Ensemble Classifier für eine verbesserte Vorhersage, basierend auf zwei unterschiedlichen Eigenschaften der V3 Sequenzen und 3D-Strukturen. Die anschließende Anwendung auf Virus-Quasispezies, das Virus Populationsensemble innerhalb eines Patienten, extrahiert durch Next-Generation-Sequencing (NGS), zeigt das die Kombination von NGS mit genotypischer Tropismus Vorhersage große Vorteile gegenüber phenotypischen Tests bietet diese zu einem wünschenswertem Teil der Routinediagnostik macht.