Abel, Simone:

CD4+ T-Zell-vermittelte Immunregulation während der Plasmodium yoelii-Infektion 2011

Duisburg, Essen (2011), 138 Bl.
Dissertation / Fach: Biologie; Medizin
Fakultät für Biologie
Duisburg, Essen, Univ., Diss., 2011
Abstract:
Der Verlauf einer Infektion mit Plasmodium wird durch die Homöostase des Immunsystems bestimmt. Es muss einerseits die Eliminierung des Parasiten durch eine adäquate Immunantwort garantieren, jedoch andererseits Immunpathologien, die durch eine starke pro-inflammatorische Immunantwort verursacht werden, verhindern. Welchen Einfluss Tregs auf den Infektionsverlauf haben, sowie ihr genauer molekularer Phänotyp ist noch weitestgehend unverstanden.
Die Ergebnisse dieser Arbeit zeigen, dass es während der P. yoelii-Infektion zu einer Expansion von CD4+Foxp3+ Tregs kommt, die zudem eine verstärkte suppressive Fähigkeit aufweisen. Außerdem ist die Proliferationskapazität von CD4+CD25-Foxp3- T-Zellen eingeschränkt. Die spezifische Depletion von Foxp3+ Tregs in P. yoelii infizierten, Diphtherie-Toxin behandelten DEREG Mäusen zeigte, dass Foxp3+ Tregs den P. yoelii-Infektionsverlauf stark beeinflussen. So resultiert die Treg-Depletion während der P. yoelii-Infektion, in einer signifikanten Reduktion der Parasitämie, sowie einer signifikant verstärkten Aktivierung von CD4+ und CD8+ T-Zellen. Durch vergleichende Genexpressionsanalysen mittels Microarray-Technologie konnte ein großes Repertoire an Molekülen identifiziert werden, die während der P. yoelii-Infektion ausschließlich auf CD4+CD25+Foxp3+ Tregs und/oder CD4+CD25-Foxp3- T-Zellen hochreguliert sind. So ist die Expression der Treg-spezifischen Gene, wie CD103, GzmB, SOCS2, GITR, Penk-1, Garp, Klrg1, Lag3, CTLA-4, PD-1 und IL-10 in CD4+CD25+Foxp3+ Tregs nach P. yoelii-Infektion erhöht, was auch durchflusszytometrisch sowie mittels Real-Time PCR bestätigt werden konnte.
Interessanterweise wird im Infektionsverlauf das anti-inflammatorische Zytokin IL-10 nicht nur von CD4+CD25+Foxp3+ Tregs, sondern auch von CD4+CD25-Foxp3- T-Zellen verstärkt produziert. Die Analyse von CD4+CD25-Foxp3-IL-10+ T-Zellen während der P. yoelii-Infektion zeigte, dass diese nicht in der Lage sind, die Proliferation von CD4+CD25- T-Zellen zu inhibieren, jedoch in Kokultur mit CD4+CD25- T-Zellen die Produktion pro-inflammatorischer Zytokine, wie IL-2 und TNF-a reduzieren. Die CD4+ T-Zell-spezifische Deletion von IL-10 in CD4cre x IL-10fl/fl (CD4IL10-KO) Mäusen geht mit einer signifikanten Reduktion der suppressiven Kapazität von Tregs nach P. yoelii-Infektion einher. Jedoch ist diese im Vergleich zu Tregs aus nicht infizierten Wildtyp (WT) Mäusen immer noch erhöht. Die Proliferationsfähigkeit von CD4+CD25- T-Zellen aus P. yoelii infizierten Mäusen wird durch den CD4+ T-Zell-spezifischen IL-10-KO nicht beeinflusst. Die Parasitämie während der Infektion von CD4IL10-KO Mäusen zeigte keine signifikanten Unterschiede im Vergleich zu P. yoelii infizierten WT Mäusen. Folglich hat CD4+ T-Zell-spezifisches IL-10 nur einen limitierenden Einfluss auf die Beseitigung des Parasiten. Demzufolge sind wahrscheinlich noch andere inhibitorische Moleküle, sowie auch andere Suppressionsmechanismen an der Inhibition der pro-inflammatorischen Immunantwort während der P. yoelii-Infektion beteiligt, die in weiterführenden Studien, basierend auf den in dieser Arbeit identifizierten Molekülen, untersucht werden sollen. Somit könnten geeignete Targets für eine gezielte effiziente Modulation der T-Zellantwort während der P. yoelii-Infektion identifiziert werden, was letztendlich zu einer erfolgreichen Bekämpfung des Parasiten führen soll.