Dietze, Kirsten Katrin:

Selektive Depletion von regulatorischen T-Zellen zur Verstärkung der CD8+ T-Zellantwort während einer Infektion der Maus mit dem Friend Retrovirus

(2010), VIII, 142 Bl.
Dissertation / Fach: Biologie
Fakultät für Biologie
Dittmer, Ulf (Doktorvater, Betreuerin)
Westendorf, Astrid (GutachterIn)
Duisburg, Essen, Univ., Diss., 2011
Abstract:
Zytotoxische CD8+ T-Zellen spielen bei der Kontrolle der akuten FV Infektion eine maßgebliche Rolle. Allerdings wird ihre Funktion im Verlauf der akuten Infektion von regulatorischen T-Zellen supprimiert, bevor sie in der Lage sind, die Virus-infizierten Zellen vollständig zu eliminieren. Nach Depletion von regulatorischen T-Zellen während der akuten Infektion wurde in Vorarbeiten in Form meiner Diplomarbeit eine Expansion von CD8+ Effektorzellen, die zytotoxische Moleküle exprimierten, nachgewiesen. Diese Analysen basierten ausschließlich auf der durchflusszytometrischen Bestimmung von absoluten Zellzahlen von Effektor T-Zellpopulationen.
Um die funktionelle Aktivität der expandierten CD8+ T-Zellen bestimmen zu können, wurde im ersten Teil der vorliegenden Arbeit das zytotoxische Potential von CD8+ T-Zellen in vivo untersucht. Dazu wurde ein in vivo CTL-Test etabliert und eine Kinetik der CD8+ T-Zellzytotoxizität während der akuten FV-Infektion angefertigt. Mit diesen Untersuchungen wurde gezeigt, dass es eine Korrelation zwischen der Anzahl an CD8+ Effektor T-Zellen und der Stärke der detektierten zytotoxischen Aktivität in vivo gibt. Danach wurde die in vivo Zytotoxizität von CD8+ T-Zellen nach Depletion von regulatorischen T-Zellen bestimmt und eine verbesserte Zytotoxizität der CD8+ Effektor T-Zellen nachgewiesen. Außerdem zeigten die Untersuchungen der Zytokinproduktion von CD8+ Effektorzellen nach Depletion von regulatorischen T-Zellen während der akuten Infektion, dass signifikant mehr Zytokine in Abwesenheit von regulatorischen T-Zellen von CD8+ T-Zellen produziert wurden. Diese Daten beweisen erstmals, dass regulatorische T-Zellen in einer akuten Retrovirus-Infektion einen supprimierenden Einfluss auf die antiviralen Funktionen von CD8+ T-Zellen haben.
Der Schwerpunkt dieser Arbeit lag auf der Untersuchung der chronischen Infektion mit Retroviren. In diesem Teil der Arbeit wurde der Funktionsverlust von CD8+ T-Zellen während der chronischen FV-Infektion, der durch die supprimierende Aktivität von regulatorischen T-Zellen verursacht wird, detailliert charakterisiert. Das Hauptaugenmerk lag dabei auf der Fragestellung, ob es in der chronischen Phase der FV-Infektion möglich ist, durch Depletion von regulatorischen T-Zellen die Dysfunktionalität der CD8+ Effektor T-Zellen aufzuheben. Die Resultate dieser Versuche zeigten, dass die Depletion von regulatorischen T-Zellen in der chronischen FV-Infektion zu einer erhöhten Anzahl an Virus-spezifischen CD8+ T-Zellen führte. Diese Zellen zeigten eine gesteigerte Proliferationsrate und eine erhöhte Produktion von Zytokinen und zytotoxischen Molekülen. Dies ließ auf eine verbesserte zytotoxische Aktivität der CD8+ Effektorzellen schließen, was mit einem in vivo CTL-Test bestätigt werden konnte. Die Aufhebung der durch regulatorische T-Zellen vermittelten Suppression von CD8+ Effektorzellen in der chronischen Infektionsphase ermöglichte also eine Reaktivierung der vorher dysfunktionalen Zellen. Eine Analyse der Viruslast zeigte, dass die Depletion von regulatorischen T-Zellen eine signifikante Reduktion der Viruslast in chronisch infizierten Tieren zur Folge hatte, die nicht nur kurzfristig war, sondern über einen längerfristigen Zeitraum Bestand hatte.
Diese Ergebnisse verdeutlichen, dass die durch regulatorische T-Zellen vermittelte Immunsuppression ein signifikanter Faktor in der Etablierung und Aufrechterhaltung von chronischen viralen Infektionen ist. Immuntherapien, die sich auf eine Manipulation von regulatorischen T-Zellen konzentrieren, könnten also eine erfolgversprechende Strategie für die Behandlung von chronischen Infektionskrankheiten darstellen.

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