Margin, Jennifer; geb.Galow:

Analyse der Rolle des Hedgehog-Signalweges im hämatopoetischen System mit Hilfe von transgenen Smoothened-Mausmodellen

Duisburg, Essen (2010), 207 Bl.
Dissertation / Fach: Biologie
Fakultät für Biologie
Opalka, Bertram (Doktorvater, Betreuerin)
Vortkamp, Andrea (GutachterIn)
Duisburg, Essen, Univ., Diss., 2010
Abstract:
Mehrere Untersuchungen ließen auf eine wichtige Rolle des Hedgehog (Hh)-Signalweges für die Funktion hämatopoetischer Stammzellen und deren Differenzierung in reife Blut- und Immunzellen schließen. Innerhalb des Hh-Signalweges stellt der Smoothened (Smo)-Rezeptor die einzige nicht redundante Komponente dar. Deshalb wurde in der vorliegenden Arbeit die hämatopoetische Rolle des Hh-Signalweges mit Hilfe von konditional Smo-defizienten und Smo-überaktivierten Mausmutanten untersucht. Zunächst wurde mit Hilfe von PCR Analysen nachgewiesen, dass die genetische Smo-Inaktivierung bzw. Smo-Aktivierung innerhalb hämatopoetischer Zellen dieser Mausmodelle erfolgreich war. Das äußerliche Erscheinungsbild der Mäuse mit hämatopoetischer Smo-Inaktivierung bot keinen Anhalt für das Vorliegen einer Anämie oder eines Immundefektes. Überraschenderweise zeigten auch die durchflusszytometrischen Analysen, dass hämatopoetische Stammzell- und Progenitorsubpopulationen durch die konditionale Smo-Inaktivierung nicht beeinträchtigt waren. Ebenso hatte die Smo-Inaktivierung keinen Einfluss auf die Entwicklung und Differenzierung von B- und T-Zellen. Dagegen verdoppelte sich die Anzahl von Plasmazellen im Knochenmark bei Mäusen mit B-Zell-spezifischer Smo-Überaktivierung. Auch erythrozytäre Vorläuferzellen expandierten im Knochenmark von Mäusen mit hämatopoetischer Smo-Überaktivierung. Diese erythrozytäre Progenitorexpansion ging jedoch nicht mit erhöhten Erythrozytenzahlen im peripheren Blut dieser Mäuse einher. Eine spezifische Smo-Überaktivierung innerhalb des Thymusstromas führte zu einer Expansion von unreifen T-Zellvorläufern, die das Rearrangement der β-Kette des T-Zellrezeptors erfolgreich durchlaufen hatten. Zusammenfassend sprechen die Ergebisse der Smo-Inaktivierungsversuche gegen eine zentrale Bedeutung des Hh-Signalweges innerhalb der Hämatopoese. Dies bedeutet, dass bei Therapien von soliden Tumoren mit Hh-Inhibitoren keine hämatologischen Nebenwirkungen zu erwarten sind. Weiterhin spricht die Plasmazellexpansion, die durch die Smo-Überaktivierung verursacht wurde, für eine mögliche Rolle des Hh-Signalweges bei der Entstehung eines multiplen Myeloms.