Fleissner, Diana:

Mechanismen zur Induktion von CD8+ T-Zell-vermittelter Toleranz und Immunität in der intestinalen Mukosa

Duisburg, Essen (2010), 139 Bl.
Dissertation / Fach: Biologie
Fakultät für Biologie
Westendorf, Astrid (Doktorvater, Betreuerin)
Schlaak, Jörg Friedrich (GutachterIn)
Duisburg, Essen, Univ., Diss., 2010
Abstract:
Das intestinale Immunsystem stellt den größten und komplexesten Teil des menschlichen Immunsystems dar und benötigt durch die exponierte Lage ein besonderes Gleichgewicht zwischen Immunität und Toleranz. Bis heute ist nicht vollständig geklärt in welchen intestinalen Kompartimenten die Induktion von T-Zell-vermittelter Immunität und Toleranz stattfindet. Zusätzlich werden immer neue T-Zell-Subpopulationen im intestinalen Immunsystem identifiziert, die phänotypisch und funktionell noch nicht charakterisiert sind. Insbesondere die Induktion von CD8+ T-Zell-Antworten in der intestinalen Mukosa ist wenig untersucht. Die Ergebnisse im ersten Teil dieser Arbeit zeigen, dass neben den mesenterischen Lymphknoten weitere lymphoide Strukturen wie die Peyer’schen Platten für die Induktion von CD8+ Effektor T-Zellantworten in der intestinalen Mukosa entscheidend sind. Trotz der operativen Resektion der mesenterischen Lymphknoten kommt es in VILLIN-HA transgenen Tieren zur Aktivierung von Darm-spezifischen CD8+ T-Zellen und einer fulminanten intestinalen Entzündung. In FTY720 Experimenten, bei denen die Migration von Lymphozyten aus lymphoiden Organen inhibiert ist, konnte die Aktivierung von CD8+ T-Zellen in den Peyer‘schen Platten nachgewiesen werden. Dabei werden intestinale Antigene von spezialisierten Dendritischen Zellen aufgenommen und an den Ort der Antigenpräsentation transportiert. Die Milz ist für das intestinale Immunsystem eher redundant, da es in der Milz im VILLIN-HA transgenen Mausmodell nicht zur Präsentation des intestinalen Antigens kommt. Im zweiten Teil dieser Arbeit wurden die Induktion und der Phänotyp von intestinalen CD8+Foxp3+ T-Zellen analysiert. Untersuchungen im VILLIN-HA transgenen Mausmodell zeigen, dass Darm-spezifische CD8+Foxp3+ T-Zellen in den Strukturen des GALT induziert werden. In in vitro Studien wurde gezeigt, dass die Induktion muriner und humaner CD8+Foxp3+ T-Zellen durch Darm-relevante Mediatoren wie TGF- und Retinsäure vermittelt wird. Umfangreiche Transkriptomanalysen dieser in vitro-induzierten CD8+Foxp3+ T-Zellen zeigen die erhöhte Expression der Treg-spezifischen Markermoleküle CD25, Gpr83 und CTLA-4. In vitro und in vivo Analysen zeigen das hohe immunsuppressive Potential dieser Zellen. Die phänotypische Untersuchung der CD8+ T-Zellpopulation im peripheren Blut von Patienten mit chronisch-entzündlicher Darmerkrankung zeigt eine deutliche Reduktion CD8+Foxp3+ T-Zellen während des akuten Schubes. Die Modulation der Anzahl CD8+Foxp3+ T-Zellen könnte daher ein neuer Ansatzpunkt zur Immuntherapie von chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen sein.