Untersuchungen zur Leberregeneration nach Leberteilresektion

Duisburg, Essen (2010), XI, 160 Bl.
Dissertation / Fach: Biologie
Fakultät für Biologie
Medizinische Fakultät » Universitätsklinikum Essen » Klinik für Gastroenterologie und Hepatologie
Opalka, Bertram (Doktorvater, Betreuerin)
Schlaak, Jörg Friedrich (GutachterIn)
Dissertation
Abstract:
Die Leberresektion stellt eine wesentliche kurative Therapie für Tumor-Erkrankungen bzw. Metastasen anderer Karzinome innerhalb der Leber dar. Hierbei ist die grundsätzliche Abfolge von zellulärer Aktivierung, Zytokinausschüttung und Produktion von Wachstumsfaktoren bis hin zur Proliferation der verschiedenen Leberzelltypen bekannt.

In der vorliegenden Arbeit sollten die bisherigen Erkenntnisse erweitert werden, wobei untersucht wurde: • der Einfluss des Umfangs einer Leberresektion auf den klinischen Verlauf;
• der Beitrag verschiedener Transkriptionsfaktoren und wesentlicher Signalwege, z.B. des angeborenen Immunsystems (TLR-System), vor allem in Bezug auf die Initiierung der Regeneration;
• die Möglichkeiten der medikamentösen bzw. pharmakologischen Intervention nach Leberteilresektion, um z.B. in steatotischen oder anderweitig vorgeschädigten Lebern regenerative Prozesse zu unterstützen.

Zunächst wurde der Einfluss des Resektionsumfangs auf die Leberregeneration mittels 70%igen sowie 90%igen Hepatektomien im Tiermodell ermittelt. Weiterhin wurde im Modell der 90%igen Leberresektion Glycin als mögliches Supplement evaluiert. Schließlich wurde der Proteasominhibitor Bortezomib, zugelassen zur Therapie des multiplen Myeloms und des Mantelzelllymphoms, sowohl in murinen KC als auch humanen Hepatozyten und im Modell der 70%igen Hepatektomie eingesetzt. Die Wirkung von Bortezomib auf die TLR-4-vermittelte Signalgebung in vitro sowie auf den postoperativen Verlauf in vivo wurde analysiert.

Es zeigte sich, dass der Resektionsumfang in der Tat einen Einfluss auf den postoperativen Verlauf und die zu Grunde liegenden molekularen Mechanismen hatte. Messbar war dies durch verschlechterte Regeneration, verstärkten Gewebeschaden, verringerte Expression wesentlicher Zytokine und Wachstumsfaktoren sowie veränderter NF-kappaB-Kernlokalisation nach 90%iger Hepatektomie verglichen mit 70%iger Leberteilresektion.
Zuvor war gezeigt worden, dass Fütterung einer Glycin-reichen Diät zu einem deutlich verminderten Leberschaden nach 90%iger Leberresektion führte. Diese Daten konnten in der vorliegenden Arbeit ergänzt werden, wobei eine reduzierte Zelltod-Rate und insbesondere eine abgeschwächte STAT3-Phosphorylierung beobachtet wurden, die als wesentlich für regenerative Prozesse angesehen wird. Eine pharmakologische Verbesserung des klinischen Verlaufs durch Einflussnahme auf molekulare Prozesse nach partieller Hepatektomie mittels oraler Glycin-Gabe ist möglich.

Die in-vitro-Behandlung muriner KC und humaner Hepatozyten durch Bortezomib reduzierte bzw. modulierte die TLR-4-induzierte Zytokinproduktion. Hierdurch konnte gezeigt werden, dass die Proteasominhibition den NF-kappaB-Signalweg blockiert. Daher wurde Bortezomib eingesetzt, um im Tiermodell der Leberresektion TLR-4-vermittelte NF-kappaB-Aktivität zu beeinflussen.

In Verbindung mit Hepatektomien erwies sich eine Bortezomib-Applikation als letal. Während die NF-kappaB-Kernlokalisation nach Leberresektion eine hohe Varianz aufwies, änderte sich die Expression von Zytokinen und Wachstumsfaktoren, die für die Regeneration relevant sind, nur geringfügig. Auch eine vermehrte Zelltod- bzw. Apoptose-Rate war nicht zu beobachten. HIF1-alpha oder eine generelle Hypoxieschädigung erscheint nach den vorliegenden Daten ebenfalls nicht oder in geringem Ausmaß an der hohen Letalität beteiligt zu sein.

Die gezeigten Daten erweitern die Kenntnisse über bekannte molekulare Mechanismen der Leberregeneration und zeigen mögliche Ansatzpunkte für weiterführende Untersuchungen auf.

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