Gustmann, Sebastian:

Genetische Mechanismen der Tumorprogression bei Retinoblastom

Duisburg, Essen (2010), 147 Bl., 2 CD-ROM
Dissertation / Fach: Biologie
Fakultät für Biologie
Medizinische Fakultät » Universitätsklinikum Essen » Institut für Anatomie
Duenker, Nicole (Doktorvater, Betreuerin)
Duenker, Nicole; Horsthemke, Bernhard (GutachterIn)
Duisburg, Essen, Univ., Diss., 2010
Abstract:
Ziel der vorliegenden Dissertation war die Eingrenzung von Kandidatengenen, die zur Progression von Retinoblastomen mit einem Verlust von genomischem Material bzw. einem LOH auf Chromosom 16q und Metastasierung in den Glaskörper führen. Ein Teilaspekt dieser Zielsetzung war es, ein Testsystem zu etablieren, das zur Untersuchung der eingegrenzten Kandidatengene genutzt werden konnte. Zur Einengung der Kandidatengene wurden die in einer Vorstudie (Gratias et al., 2007) definierten LOH-Bereiche mit Hilfe einer hochauflösenden SNP-Array-Analyse weiter eingegrenzt. Die eingegrenzte LOH-Region hatte eine Größe von ungefähr 6,6 MB, beinhaltete 86 Gene und erstreckte sich innerhalb des Chromosoms 16q von 81,4 Mb bis 88,0 Mb. Unter Verwendung eines eigenständig geschriebenen Programms konnte innerhalb des gesamten Genoms zwei partielle LOHs in 8 von 8 Tumoren im kodierenden Bereich von Cadherin 13 definiert werden. Bei einer Expressionsstudie zur Retinaentwicklung der Maus mittels Expressionsmikroarrays konnte gezeigt werden, dass über die Hälfte von ca. 45000 Genen signifikant reguliert sind. Eine Korrelation der Ergebnisse der SNP-Array und der Mikroarrayanalyse identifizierte 35 Gene, die innerhalb der 6,6 Mb großen LOH-Region liegen und deren orthologe Gegenparts in der Maus signifikant in der Retinaentwicklung reguliert sind. Eine weitere Eingrenzung mit Hilfe von Mikroarraydaten von Retinoblastomen mit und ohne 16q LOH konnte die zuvor identifizierten Gene auf 26 Gene eingrenzen, unter denen sich das Gen Cadherin 13 befand. Zusätzliche Studien mittels qPCR zeigten, das Cadherin 13 im Vergleich zur humanen gesunden Retina in Retinoblastomzelllinien über das 60-fach herunterreguliert ist. Im Kontext der aktuellen Literatur lassen die in der vorliegenden Dissertation erzielten Ergebnisse den Schluss zu, dass Cadherin 13 eine Schlüsselrolle in der Progression von Retinoblastomen mit Metastasierung in den Glaskörpern zukommt. Mit dem ex ovo CAM-Modell wurde zudem ein in vivo Testsystem für die Untersuchung der 26 eingegrenzten Kandidatengene und speziell für Cadherin 13 etabliert sowie für zukünftige Untersuchungen an primären Retinoblastomen erweitert.

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