Einfluss der Expression und Funktion von DNA Reparaturgenen auf die Therapieresistenz von Leukämiezellen

Duisburg, Essen (2010), 118 Bl.
Dissertation / Fach: Medizin
Medizinische Fakultät
Medizinische Fakultät » Universitätsklinikum Essen » Institut für Zellbiologie (Tumorforschung)
Thomale, Jürgen (Doktorvater, Betreuerin)
Ulrich Dührsen (GutachterIn)
Dissertation
Abstract:
Der Verlust der Sensitivität von Tumorzellen gegenüber Chemotherapeutika stellt
klinisch nach wie vor das größte Problem bei der Behandlung maligner Erkrankungen
da. In dieser Arbeit wurde untersucht, welchen Einfluss DNA-Reparaturprozesse auf die
Entwicklung einer Resistenz der Tumorzellen gegenüber DNA-reaktiven Substanzen
haben.
Ein Modell der Chemotherapie-Resistenz mit direktem Bezug zur klinischen Therapie
stellt die chronisch lymphatische Leukämie (CLL) dar. Die Standardbehandlung mit
alkylierenden Medikamenten wie z.B. Chlorambucil ist mit einer geringen Rate an
kompletten Remissionen verknüpft. Die Fähigkeit der CLL-Zellen, Alkylierungsschäden
der DNA durch eine Reparatur effektiv zu eliminieren, könnte den mangelnden
Therapieerfolg erklären.
Die systematische Untersuchung von normalen und CLL-Lymphozyten zeigte in
funktionellen Tests nach einer Exposition gegenüber DNA-schädigenden Substanzen
eine geringe interzelluläre aber eine hohe individuelle Varianz der DNAReparaturkapazität.
Die CLL-Zellen mit einer erhöhten Therapieresistenz zeigten eine
schnellere DNA-Reparatur in den funktionellen Untersuchungen, ließen sich jedoch nicht
anhand spezieller Expressionsmuster in den Clusteranalysen identifizieren. So konnte
die erhöhte DNA-Reparaturkapazität dieser Zellen nicht auf eine differentielle
Genexpression einzelner DNA-Reparaturwege zurückgeführt werden. Die extremen
Unterschiede, sowohl in der individuellen Reparaturkapazität als auch in der relativen
Nutzung der einzelnen Reparaturwege, deuten auf einen Verlust der Regulation des
komplexen Reparaturnetzwerks hin. Allerdings korreliert die erhöhte Expression
einzelner Gene (z.B. ATM, mlh6, MYH) mit der klinischen Therapieresistenz.

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