Kanber, Deniz:

Genomisches Imprinting und Imprintingerkrankungen beim Menschen

Duisburg, Essen (2009), VI, 116 Bl.
Dissertation / Fach: Biologie
Fakultät für Biologie
Horsthemke, Bernhard (Doktorvater, Betreuerin)
Esche, Helmut (GutachterIn)
Duisburg, Essen, Univ., Diss., 2009
Abstract:
Imprinting ist ein epigenetischer Prozess, über den die monoallelische Expression gewährleistet wird. Imprintingfehler führen zu Entwicklungsstörungen und einer veränderten Genexpression, was zu Imprintingerkrankungen führt.
Das Prader-Willi Syndrom (PWS) wird durch den Funktionsverlust paternal exprimierter Gene in der 15q11q13 Region hervorgerufen, wobei allerdings nicht klar ist, welche Rolle die einzelnen Gene bei der phänotypischen Ausprägung des PWS spielen. In dieser Arbeit konnte durch eine Genotyp/Phänotyp Analyse von zwei Patienten mit PWS mit einer atypischen Deletion in 15q11q13 und einer Patientin mit einer unbalancierten Translokation t(X;15)(q28;q11.2) gezeigt werden, dass die paternal exprimierten Gene MKRN3, MAGEL2 und NDN keine wesentliche Bedeutung bei der Entstehung des PWS haben.
Durch eine Kombination von Methylierungs-, Segregations- und Gendosisanalysen bei sieben Patienten konnte bestätigt werden, dass Imprintingfehler und Deletionen in der DLK1/MEG3 Region zu einem Phänotyp führen, der vergleichbar mit dem Phänotyp ist, der ursprünglich bei dem Vorliegen einer maternalen uniparentalen Disomie 14 beschrieben wurde. Demnach scheint der Funktionsverlust der paternal exprimierten Gene DLK1 und RTL2 für den upd(14)mat Phänotyp verantwortlich zu sein.
In einem weiteren Teil dieser Arbeit wurde untersucht, ob Kinder, die durch ICSI gezeugt wurden und ein niedriges Geburtsgewicht hatten, abnormale Methylierungsmuster an geprägten Loci aufweisen. Dazu wurden sechs geprägten Loci bei 19 ICSI-Kindern und 29 gleichaltrigen Kontroll-Kindern (natürlich gezeugt; normales Geburtsgewicht) untersucht. Unter 19 ICSI-Kindern zeigte ein ICSI-Kind Methylierungsveränderungen am KCNQ1OT1 und am MEST Locus.
Im Rahmen dieser Arbeit wurde zudem mittels ausgedehnten Methylierungsanalysen bei einem Patienten eine generalisierte Imprintingstörung nachgewiesen. Er zeigte eine Hypomethylierung sowohl an maternal als auch an paternal methylierten Loci. Die aberranten Methylierungsmuster liegen als somatisches Mosaik vor. Bislang wurde kein weiterer Fall mit einer Hypomethylierung an allen bekannten geprägten Loci beschrieben. Ausgehend von einer genomweiten Methylierungsanalyse dieses Patienten konnte gezeigt werden, dass im Intron 2 des RB1 Gens ein elternspezifisch methyliertes CpG island lokalisiert ist, das einen alternativen RB1 Promotor beinhaltet. Das neu identifizierte, alternative RB1 Transkript wird ausschließlich vom paternalen Allel exprimiert. Weitere Untersuchungen sind notwendig, um die Funktion dieses Transkripts und dessen klinische Relevanz zu klären.