Seifert, Marc:

Molekulare Analysis von Humanen Gedächtnis-B-Zell-Populationen

Duisburg, Essen (2010), 178 Bl.
Dissertation / Fach: Biologie; Medizin
ehem. Fakultät für Biologie und Geografie
Medizinische Fakultät » Universitätsklinikum Essen » Institut für Zellbiologie (Tumorforschung)
Küppers, Ralf (Doktorvater, Betreuerin)
Westendorf, Astrid (GutachterIn)
Dissertation
Abstract:
In der vorliegenden Dissertationsschrift konnten neue Erkenntnisse über B-Lymphozyten in gesunden Menschen gewonnen werden. Der erste Teil behandelt eine sehr seltene und einzigartige B-Zell-Population, die IgD-only B-Zellen. Diese Lymphozyten zeichnet ein ungewöhnlicher Klassenwechsel zu IgD, eine überdurchschnittlich hohe Frequenz an somatischen V-Gen-Mutationen und eine präferentielle Nutzung von V-Leichtketten aus. In der vorliegenden Arbeit konnte gezeigt werden, daß IgD-only B-Zellen aus wenigen, überaus stark expandierten Klonen zusammengesetzt sind und sehr häufig das VH3-30-Gensegment nutzen. Diese neuen Erkenntnisse konnten entscheidend dazu beitragen, eine Theorie zur Superantigen-getriebenen Entstehung dieser einzigartigen B-Zell-Population in gesunden Menschen zu formulieren die im Einklang mit ihren ungewöhnlichen Eigenschaften steht. Das zweite Thema dieser Arbeit ist auf die seit langem kontrovers diskutierte Entstehung von IgM+ B-Zellen mit somatisch mutierten V-Genen fokussiert. Der Nachweis von expandierten post-GC-B-Zell-Klonen mit IgM+ und IgG+ Mitgliedern zeigte, daß IgM+ Gedächtnis-B-Zellen in TD-Immunantworten entstehen können. Weiterhin trugen zwei unabhängige Analysen molekularer Spuren von GC-Reaktionen dazu bei, eine GC-Abstammung auf den Großteil der mutierten IgM* B-Zell-Population zu extrapolieren. Damit konnte die bislang umstrittene Herkunft dieser Zellen, die bis zu 25% der PB B-Zellen in erwachsenen Menschen ausmachen, weitgehend geklärt werden. Daraus resultiert ein besseres Verständnis von verschiedenen Infektionserkrankungen, Autoimmunerkrankungen, Immundefizienzen und B-Zell-Neoplasien, die IgM+ B-Lymphozyten mit mutierten V-Genen einschließen. Darüber hinaus erlaubte die genealogische Analyse der Klone wertvolle Erkenntnisse über die Dynamik und Diversität der Entwicklung von Gedächtnis-B-Zellen in einer GC-Reaktion. Der dritte Abschnitt dieser Arbeit behandelt die Erstellung und Auswertung von Genexpressionsprofilen humaner B-Zell-Populationen. Mit diesen Analysen konnte eine generelle Ähnlichkeit von mutierten IgM+ zu klassengewechselten B-Zellen und auch Gemeinsamkeiten in Gedächtnis-B-Zell-spezifischen Eigenschaften bestätigen, daß diese beiden Populationen näher miteinander verwandt sind als mit naiven B-Zellen. Darüber hinaus konnten spezifische Eigenschaften von IgM+IgD+CD27+ B-Lymphozyten identifiziert werden, die die duale Funktion dieser Zellen in angeborener und adaptiver Immunität erklären.

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