Bracker, Tomke Ute:

Die funktionelle Regulation von DNA-Reparaturprozessen in humanen hämatopoetischen Zellen

Duisburg, Essen (2006), 126 Bl.
Dissertation / Fach: Biologie
ehem. Fakultät für Biologie und Geografie
Dissertation
Abstract:
In dieser Arbeit wurde am Beispiel des humanen hämatopoetischen Systems untersucht, welche Bedeutung DNA-Reparaturprozessen für die Sensitivität von Blutzellen unterschiedlicher Differenzierungsstadien gegenüber DNA-reaktiven Zytostatika, zukommt. Entlang der hämatopoetischen Differenzierung vollzieht sich eine funktionelle wie transkriptionelle Regulation von DNA-Reparaturfunktionen, die sich in der Chemosensitivität gegenüber Melphalan, Cisplatin und EtNU widerspiegelt. Die aus humanem Nabelschnurblut isolierten Zellpopulationen CD34+38-, CD34+ und CD34- sowie ex vivo stimulierte CD34+ Zellen wiesen in Einzelzellassays zur Bestimmung der DNA-Reparaturkapazitäten deutlich interindividuell unterschiedliche Reparaturphänotypen auf. Dennoch dominierte der differenzierungsspezifische Phänotyp der einzelnen Fraktionen über die individuellen Leistungen. Der Gebrauch der einzelnen DNA-Reparaturwege und die Geschwindigkeit mit der Reparaturintermediate gebildet und wieder eliminiert werden sind wichtige Parameter zur Einschätzung der Gesamtreparaturkapazität einer Zelle. Primitive Stammzellen und differenzierte Blutzellen zeigten hier einen deutlichen Vorteil gegenüber Progenitorzellen und insbesondere gegenüber proliferierenden CD34+ Zellen. Schwächen in der Gesamtreparaturleistung konnten mit einer erhöhten Chemosensitivität in diesen Zellpopulationen korreliert werden. D.h. ein effektives DNA-Reparatursystem kann vor der Zytostatika-induzierten Apoptose schützen. Die systematische Untersuchung der transkriptionellen Regulation des DNA-Reparatur-Netzwerkes zeigte eine antagonistische Regulation von funktioneller Reparatur und der Expression der meisten DNA-Reparaturgene. Auch auf der transkriptionellen Ebene sind deutliche, interindividuelle Variationen in den Expressionsniveaus einzelner Reparaturgene zu finden. Dennoch überwiegen auch hier die differenzierungsspezifischen Unterschiede über den individuellen Varianzen. Einige wichtige Gene, die an der Schadenserkennung und der Signaltransduktion beteiligt sind (z.B. ATM und RAD23A), werden gleichgerichtet mit dem funktionellen Reparaturphänotyp der Fraktionen entlang der hämatopoetischen Differenzierungslinie reguliert.

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