Schmitz, Roland:

Transformierende Ereignisse im Hodgkin-Lymphom und in Non-Hodgkin-Lymphomen

Duisburg, Essen (2008), 119 Bl.
Dissertation / Fach: Biologie
ehem. Fakultät für Biologie und Geografie
Küppers, Ralf (Doktorvater, Betreuerin)
Opalka, Bertram (GutachterIn)
Dissertation
Abstract:
Die genetischen Läsionen, die an der Pathogenese des Hodgkin (HL)- und B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphomen (B-NHL) beteiligt sind, sind weitgehend unbekannt.
Immunglobulin (Ig)-assoziierte chromosomale Translokationen, die eine wesentliche Rolle in der Pathogenese zahlreicher B-NHL spielen, wurden in dieser Studie in zwei Fällen des klassischen HL molekular nachgewiesen. Die Bruchpunkte weisen darauf hin, daß diese Translokationen im Verlauf der Keimzentrums (GC)-Reaktion stattgefunden haben.
Der Nachweis gemeinsamer und unterschiedlicher transformierender Ereignisse in klonal verwandten Kombinationslymphomen, bestehend aus HL und B-NHL, ermöglichte Einblicke in die Mehrschrittpathogenese dieser Lymphome. Ferner ließen sich diese genetischen Läsionen zum Teil zeitlich in der Entstehung der einzelnen Lymphome zuordnen und bestätigen in manchen Fällen deren Entstehung im GC.
Die Demonstration der Abwesenheit inaktivierender NFKBIA-Mutationen, bei gleichzeitiger Anwesenheit beider Allele in Zellen des diffus großzelligen B-Zell-Lymphoms zeigte, daß, anders als in HRS-Zellen, Mutationen dieses Gens nicht an der konstitutiven NF-kappaB-Aktivität dieses Lymphoms beteiligt sind.
Ferner wurde die durch Studien an Mäusen aufgeworfene Vermutung einer Tumorsuppressorgen-Rolle für das BAD-Gen in humanen Lymphomen durch die Abwesenheit von Mutationen in den häufigsten Lymphomentitäten widerlegt.
Des Weiteren wurde das Fehlen von Mutationen in den Genen CASP8, CASP10 und FADD in HRS Zellen dokumentiert.
In HRS-Zellen wurden gehäuft in EBV-negativen Fällen inaktivierende, biallelische Mutationen des TNFAIP3-Gens identifiziert. TNFAIP3 codiert für A20, einen negativen Regulator des NF-kappaB Komplexes. Zusammen mit Hinweisen auf eine funktionelle Bedeutung dieser Mutationen an der konstitutiven NF-kappaB-Aktivität in HL-Zelllinien stellt die A20-Inaktivierung ein transformierendes Ereignis dar, daß an der Entstehung von HRS-Zellen beteiligt ist. Die Identifikation solcher Mutationen auch in primär mediastinalen B-Zell-Lymphomen legt eine Tumorsuppressorgen-Rolle von TNFAIP3 auch in anderen Lymphomen nahe. Im HL ist die A20-Inaktivierung das bislang häufigste, beschriebene transformierende Ereignis.

Little is known about genetic lesions involved in the pathogenesis of classical Hodgkin lymphomas (cHL) and B cell non Hodgkin lymphomas (B-NHL).
In B-NHL, chromosomal translocations involving the immunoglobulin loci represent hallmarks in the pathogenesis of these lymphomas. In the present study we identified and molecularly characterized IgH-associated translocations in Hodgkin Reed-Sternberg (HRS) cells of cHL. Breakpoint analysis revealed that these lesions most likely occurred during erroneous class switch recombination throughout the germinal center (GC) reaction.
The identification of shared and distinct transforming events in clonally related composite lymphomas involving cHL and B-NHL allowed interesting insights into the multi-step pathogenesis of these cases and confirmed a GC derivation of some these cases.
We further demonstrated that in contrast to cHL, diffuse large B cell lymphomas (DLBCL) lack inactivating mutations in the NFKBIA gene, coding for an inhibitor of NF-kappaB signaling pathway. Hence, inactivation of this gene does not contribute to constitutive activity NF-kappaB in DLBCL.
Mouse studies suggested a tumor suppressor gene role for the BAD gene in human lymphomas. However, the lack of mutations in the BAD gene in the most common human lymphoma entities demonstrated in the present study contradicts this assumption.
Furthermore, we showed a lack of mutations in genes coding for members of the death inducing signaling complex (DISC) in HRS cells of cHL excluding a participation of these events in cHL pathogenesis.
We identified in HRS cells (predominantly in EBV negative cHL) and primary mediastinal B cell lymphoma cells bi-allelic, inactivating mutations in the TNFAIP3 gene encoding A20, a negative regulator of NF-kappaB pathway. Functional studies confirmed that the loss of A20 contributes to the constitutive NF-kappa B activity and thus to the pathogenesis of the HRS cells. This transforming event represents the most common genetic lesion described in HL so far.