Kopczak, Anna Maria:

NO-Freisetzung durch Vitamin C, Adrenalin und Serotonin aus N-nitrosierten Tryptohan-Derivaten wie N-Nitrosomelatonin

Duisburg, Essen (2009), 98 Bl.
Dissertation / Fach: Medizin
Medizinische Fakultät » Universitätsklinikum Essen » Institut für Physiologische Chemie
Kirsch, Michael (Doktorvater, Betreuerin)
Fandrey, Joachim; Suschek, Chr. (GutachterIn)
Dissertation
Abstract:
Stickstoffmonoxid besitzt in vivo diverse Funktionen, z.B. als vasodilatative Substanz, als Neurotransmitter und ist u.a. in die Immunantwort von Makrophagen involviert. Durch seine kurze Halbwertszeit von ca. 2-3 Sekunden stellt sich die Frage nach möglichen Transport- oder Speicherformen bzw. alternativen NO-Freisetzungsmechanismen. Eine solche Quelle könnten N-nitrosierte Tryptophan-Derivate darstellen, die unter physiologischen Bedingungen NO freisetzen können. Die NO-Freisetzung aus nitrosierten Tryptophan-Derivaten wurde am Beispiel von N-Acetyl-N-nitroso-tryptophan (NANT) und N-Nitrosomelatonin (NOMela) durch physiologische Substanzen mit aktivierten Hydroxylgruppen untersucht. Als wichtige Modellsubstanzen dafür dienten Ascorbinsäure (Vitamin C), Catecholamine (Adrenalin, Dopamin) sowie Serotonin und seine Derivate. Alle erwähnten Substanzen sind in der Lage, über eine Transnitrosierungsreaktion mit nitrosierten Tryptophan-Derivaten zu reagieren. In dieser Reaktion wird das nicht-nitrosierte Tryptophan-Derivat in stöchiometrsichen Konzentrationen gebildet. Als Intermediat entsteht ein kurzlebiges O-Arylnitrit, welches homolytisch in NO und das Arylradikal zerfällt. Alternativ kann über eine Hydrolyse-Reaktion Nitrit und ein Aryl-Anion gebildet werden.
Zusätzlich stellte sich heraus, dass Vitamin C eine modulierende Wirkung auf die NO-Konzentration besitzt. Ascorbinsäure kann zu einer vermehrten NO-Freisetzung führen. Die Oxidations-Produkte der Ascorbinsäure, Dehydro-Ascorbinsäure und im Verlauf das Ascorbylradikal-Anion, verringern hingegen die NO-Konzentration.
Eine mögliche Anwendung dieser Reaktionen könnte im pharmakologischen Einsatz bestehen, der bereits für S-Nitrosothiole diskutiert wurde. Die beschriebenen Trans-nitrosierungsreaktionen sind jedoch für N-Nitrosotryptophane spezifisch und könnten insbesondere bei Erkrankungen mit erhöhten Catecholamin- und Serotonin-Spiegeln wie dem Phäochromozytom bzw. dem Karzinoid zu einer NO-Freisetzung mit Vasodilatation führen und gleichzeitig dem Abbau der erhöhten Hormonspiegel dienen.