Ansorge, Nikolaus Daniel Thomas:

Die chemotaktische Antwort neutrophiler Granulozyten ist genetisch determiniert

Essen (2002)
Dissertation / Fach: Medizin
Medizinische Fakultät » Universitätsklinikum Essen » Institut für Pharmakologie
Dissertation
Abstract:
Das 825T-Allel des C825T-Polymorphismus im Gen GNB3, welches für die b-Untereinheit heterotrimerer G-Proteine kodiert, ist mit der Expression der kurzen Spleißvariante Gb3-s und verstärkter Signaltransduktion via Pertussistoxin-sensitiver G-Proteine assoziiert. Da der bg-Untereinheit der G-Proteine eine entscheidende Rolle bei der gerichteten Zellbewegung (Chemotaxis) zukommt, stellte sich die Frage, ob strukturell unterschiedliche G-Proteine, nämlich G-Proteine mit der b-Untereinheit Gb3 und G-Proteine mit der Spleißvariante Gb3-s, unterschiedlich starke chemotaktische Antworten von menschlichen neutrophilen Granulozyten hervorrufen. Menschliche neutrophile Granulozyten bewegen sich gezielt auf Entzündungsherde zu und produzieren zur Bekämpfung von inflammatorischen Noxen Sauerstoffradikale. In dieser Arbeit wurden in Abhängigkeit vom Genotyp am GNB3-Locus (CC-, TC- oder TT-Genotyp) Chemotaxis, intrazellulärer Kalziumanstieg und Superoxid-Generation von menschlichen neutrophilen Granulozyten betrachtet, jeweils nach Stimulation mit den chemotaktisch wirksamen Substanzen N-formyl-methionyl-leucyl-phenylalanin (fMLP) und Interleukin-8 (IL-8). Bei Stimulation mit fMLP wurde eine signifikant gesteigerte Zellmigration bei Neutrophilen von Individuen mit dem TC/TT-Genotyp (EC50 = 1.5 ± 1.3 nM) verglichen mit Neutrophilen von homozygoten C-Allelträgern (EC50 = 5.9 ± 1.5 nM) bei Konzentrationen zwischen 0.1 und 100 nM gefunden. Stimulationen mit IL-8-Konzentrationen zwischen 0.1 und 10 nM zeigten eine bis zu 2.5-fach höhere Chemotaxis der Granulozyten von 825T-Allelträgern im Vergleich zu den homozygoten C-Allelträgern. Im Gegensatz zu diesen Ergebnissen erwiesen sich intrazellulärer Anstieg der Kalziumkonzentration nach Stimulation mit IL-8 und Freisetzung von Sauerstoffradikalen als unabhängig vom Genotyp. Stimulation mit fMLP bewirkte bei T-Allelträgern im Vergleich zu den homozygoten C-Allelträgern eine signifikant kleinere Erhöhung der intrazellulären Kalziumkonzentration. Dies zeigt, daß zelluläre Reaktionen, bei denen Gb3-s beteiligt ist, nicht zwangsläufig erhöht sein müssen. Unter der Annahme, daß eine verstärkte Chemotaxis der Neutrophilen von 825T-Allelträgern gegenüber solchen von homozygoten C825-Allelträgern eine bessere zelluläre Immunkompetenz bedeutet, könnte die Genotypisierung eine wertvolle diagnostische und prognostische Hilfe zur Einschätzung der individuellen Immunkompetenz darstellen.

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