Abstract:

In der hier vorgelegten Dissertation wurden Versuche durchgeführt, deren Ergebnisse zur Klärung der Wirkungsmechanismen protektiver Eigenschaften der Endotoxintoleranz bezüglich hämorrhagischem Schock beitragen sollen. Besondere Aufmerksamkeit wurde hierbei der Rolle antiinflammatorischer bzw. TNFalpha- inhibitorischer Faktoren gewidmet. Diese Versuche bedienten sich eines experimentellen Modells mit Ratten bei denen ein hämorrhagischer Schock ausgelöst wurde. Die Induktion von Endotoxintoleranz führte in diesem Tiermodell zur Abschwächung der Letalität von 80% auf 20%. Dieser protektive Effekt geht mit dem Auftauchen einer TNFalpha-inhibitorischen Aktivität einher, die in vivo und in vitro nachgewiesen werden konnte. Während und nach hämorrhagischem Schock war die TNFalpha- Synthese von endotoxintoleranten Ratten signifikant erniedrigt, was anhand erniedrigter TNFalpha mRNA- Synthese in der Leber gezeigt wurde. Die Hemmaktivität ist nicht mit den antiinflammatorischen Faktoren IL-10 und HSP70 identisch. Beide Substanzen steigen während des hämorrhagischen Schocks bzw. bei der Reinfusion an. Es wurden jedoch keine Unterschiede zwischen normalen und endotoxintoleranten Tieren festgestellt. Unklar blieb die Rolle des IL-6, welchem möglicherweise eine protektive Funktion zukommen könnte und welches inhibitorisch auf die Synthese von TNF wirkt. Ein guter Hinweis auf die möglicherweise entscheidende Rolle der TNFalpha- Hemmaktivität hinsichtlich der protektiven Wirkung der Endotoxintoleranz wurde durch folgendes Experiment erhalten: Nach hämorrhagischem Schock wurde normalen Ratten das Plasma endotoxintoleranter Ratten reperfundiert. Dadurch wurde die Überlebensrate von 10% auf 50% gesteigert. Die Reperfusion von endotoxintoleranten Ratten mit dem Plasma normaler Ratten hatte keinen Einfluss auf deren Überlebensrate von 80% nach Schock. Mit dem Plasma wurde die TNF inhibitorische Aktivität übertragen, wie sich in weiteren Versuchen zeigte. Bemerkenswert ist die Tatsache, dass die Plasmatransfusion nach dem Schock vorgenommen wurde, welches möglicherweise für einen zukünftigen therapeutischen Ansatz von Bedeutung sein könnte.