Abstract:

Levetiracetam und Topiramat gehören zu den neuen Antiepileptika, deren Wirkmechanismus noch immer nicht vollständig bekannt ist. In dieser Arbeit wurde der Einfluss beider Substanzen auf den intrazellulären pH-Wert (pHi) sowie auf die bioelektrische Aktivität von CA3-Neuronen an Gewebeschnitten des Meerschweinchen-Hippocampus untersucht. Das Membranpotential der Neurone wurde in parallelen Versuchen intrazellulär mit Mikroelektroden abgeleitet. Effekte beider Substanzen wurden vor dem Hintergrund einer durch 4-Aminopyridin ausgelösten epileptiformen Aktivität geprüft. Levetiracetam verminderte den neuronalen steady state pHi-Wert um 0.14+/- 0.09 pH-Einheiten. Da der Effekt in Bicarbonat-freier, Hepes-gepufferter Lösung nicht mehr auftrat, kommt als Ursache vor allem eine Hemmung des Na+-abhängigen Cl-/HCO3--Austauschers in Betracht. Topiramat führte ebenfalls innerhalb weniger Minuten zu einer Bicarbonat-abhängigen Verschiebung des intrazellulären pH-Werts um 0.13+/-0.09 pH-Einheiten, die in Hepes gepufferter Lösung nicht auftrat. Die pHi-Regulation nach Ammoniumpräpuls in Anwesenheit von Bicarbonat war jedoch weitgehend normal. Als Ursache für die neuronale Ansäuerung wurde daher eine Modulation des Na+-unabhängigen Cl-/HCO3--Austauschers in Betracht gezogen. Beide Substanzen verminderten in der überwiegenden Zahl der Neurone die Frequenz der Aktionspotentiale und der epileptiformen-Bursts um bis zu 43%, bzw. 48%. Membranwiderstand, Form und Dauer der epileptiformen Potentiale sowie der Aktionspotentiale veränderten sich nicht. Der Zeitgang der Aktivitätsabnahme entsprach bei den Substanzen dem Verlauf der pHi-Verminderung. Eine intrazelluläre Alkalisierung mit Trimethylamin (5 mM) konnte die inhibierende Wirkung beider Substanzen antagonisieren. Reversibel veränderte GABAerge-Hyperpolarisationen traten nur vereinzelt auf und schienen für die Änderung der neuronalen Aktivität von untergeordneter Bedeutung zu sein. Die Untersuchungen lassen insgesamt den Schluss zu, dass Levetiracetam und Topiramat die epileptiforme Aktivität hippocampaler Neurone in vitro zumindest zum Teil durch die Verminderung des pHi herabsetzen.