Garcia, Mauricio Esteban:

Nachweis und Modulation der P-Glykoprotein-vermittelten Multidrugresistenz bei auter myeloischer Leukämie

Duisburg-Essen (2005), 96 Bl.
Dissertation / Fach: Medizin
Medizinische Fakultät » Universitätsklinikum Essen » Innere Klinik (Tumorforschung)
Scheulen, Max Ernst (Doktorvater, Betreuerin)
Beelen, Dietrich (GutachterIn)
Dissertation
Abstract:
Die Resistenz von Blasten der akuten myeloischen Leukämie kann auf verschiedenen Mechanismen beruhen, zu denen die Expression von P-Glykoprotein (Pgp) gehört, einem Membranprotein, das Anthrazykline, Vinkaalkaloide, Taxane und andere Xenobiotika energieabhängig aus der Zelle transportiert. In der vorliegenden Arbeit wurde das Phenylpteridinderivat BIBW22BS als potentieller Inhibitor der Pgp-vermittelten Multidrugresistenz (MDR) bei Blasten, die aus dem peripheren Blut von Patienten mit erstdiagnostizierter und rezidivierter/refraktärer akuter myeloischer Leukämie gewonnen wurden, ex vivo untersucht. Außerdem wurde der Einfluß von BIBW22BS auf die Zytotoxizität von Cytosinarabinosid (Ara-C) in einer sensiblen und einer resistenten Zellinie in vitro untersucht. Dabei ergaben sich folgende Befunde: 1. BIBW22BS führte bei den peripheren Blasten ex vivo zu einer signifikanten Hemmung des Efflux von Rhodamin 123 und dem Anthrazyklin Daunorubicin. 2. Der Ex vivo-Efflux des Anthrazyklins Idarubicin aus den peripheren Blasten wurde im Gegensatz dazu nicht von BIBW22BS beeinflußt. 3. Die Inkubation der sensiblen Pgp-negativen Zellen mit Ara-C in vitro ergab eine dosis- und inkubationszeitabhängige Zytotoxizität. 4. Die Zytotoxizität von Ara-C in den sensiblen Pgp-negativen Zellen konnte in vitro durch Koinkubation mit BIBW22BS zu 80 bis 100% aufgehoben werden. 5. BIBW22BS hatte bei den resistenten Pgp-positiven Zellen in vitro keinen Einfluß auf die insgesamt geringere Zytotoxizität von Ara-C. Insgesamt erwies sich damit BIBW22BS als Inhibitor des Pgp-vermittelten Efflux von Anthrazylinen. Gleichzeitig wurde aber die Zytotoxizität von Ara-C durch BIBW22BS in den Pgp-positiven Zellinien gehemmt, was möglicherweise über eine Wechselwirkung mit dem Nukleosidtransporter zu erklären ist. Damit wird der positive Effekt von BIBW22BS auf die MDR möglicherweise durch die Hemmung der Zytotoxizität von Ara-C bei der Behandlung der AML aufgehoben, so daß der klinische Einsatz von BIBW22BS zur Verbesserung der Therapie und Überwindung der MDR kritisch beurteilt werden muß.