Endogene und therapeutische Liganden von Mustererkennungsrezeptoren bei der immunologischen Tumor-Wirt-Interaktion

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Mustererkennungsrezeptoren (PRR) befinden sich, wie lange angenommen wurde, nicht nur auf Zellen des angeborenen Immunsystems, sondern auch auf Zellen des adaptiven Immunsystems und Tumorzellen. Daher bedarf es neuer Studien, den Effekt therapeutischer, sowie endogener PRR-Liganden in der immunologischen Tumor-Wirt-Interaktion genauer zu charakterisieren, um das Design von Krebstherapien rationaler zu gestalten und zu verbessern. Ziel dieser Arbeit war es den Einfluss von Mustererkennungsrezeptoren auf die Wechselwirkung zwischen Tumor- und Immunzellen phänotypisch als auch funktionell zu beschreiben. Es kamen immunologische Zellkulturmethoden wie Dichtezentrifugation und Durchflusszytometrie, sowie molekularbiologische Methoden wie quantitative real-time PCR zum Einsatz. Histologische Untersuchungen von humanen und murinen Tumoren ergänzten die Arbeit. Die Fragestellung wurde aus zwei Blickwinkeln betrachtet. Im ersten Teil der Arbeit sollte die Frage untersucht werden, unter welchen Bedingungen Poly(I:C) und Imiquimod Tumorzelltod induzierten und wie sich dieser auf eine Immunaktivierung auswirkte. Dieser Projektteil sollte Aufschluss über die immunologische Tumor-Wirt-Interaktion nach PRR-induziertem Zelltod liefern. Im zweiten Teil dieser Arbeit wurde der direkte Effekt des endogenen Gefahrenmoleküls HMGB1 auf Zellen des adaptiven Immunsystems untersucht. Hierbei standen CD4+ regulatorische T-Zellen (Treg) als Hauptakteure des Tumor-Immun-Escape-Phänomens im Vordergrund. HMGB1-Expression im Gewebe und Serum von Kopf-/Halstumor-Patienten war im Vergleich zu gesunden Proben deutlich erhöht. Imiquimod-Behandlung von Tumorzellen führte zu starker Freisetzung dieses Kernproteins. HMGB1 zeigte potentielle protumorale Wirkung indem es die Migration von Tregs, sowie deren IL-10-Sekretion und suppressive Aktivität förderte. Effektor-T-Zellen (Teffs) wurden hingegen nicht chemotaktisch angelockt. Zusätzlich wurden ihre potentiell antitumoralen Eigenschaften wie Proliferation und IFNγ-Sekretion durch HMGB1 gehemmt. Tregs und Teffs von Tumorpatienten reagierten trotz erhöhter TLR4-Expression in ähnlichem Ausmaß wie die von gesunden Spendern. Dies kann darauf zurückzuführen sein, dass die meisten beobachteten Effekte auf Tregs RAGE-abhängig waren. Ergebnisse dieser Arbeit zeigen, dass HMGB1 bei physiologischem und therapeutika-induziertem Zelltod freigesetzt wird und die T-Zell-Funktion dahingehend moduliert, dass Tumor-Immun-Escape favorisiert wird.
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Dokumententyp:
Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Fakultät / Institut:
Fakultät für Biologie
Dewey Dezimal-Klassifikation:
500 Naturwissenschaften und Mathematik » 570 Biowissenschaften; Biologie » 570 Biowissenschaften; Biologie
Beitragende:
Prof. Dr. rer. nat. Brandau, Sven [Betreuer(in), Doktorvater]
Prof. Dr. med. Lang, Karl Sebastian [Gutachter(in), Rezensent(in)]
Sprache:
Deutsch
Kollektion / Status:
Dissertationen / Dokument veröffentlicht
Datum der Promotion:
21.09.2012
Dokument erstellt am:
17.10.2012
Promotionsantrag am:
05.06.2012
Dateien geändert am:
05.11.2013
Medientyp:
Text