Rolle des angeborenen Immunsystems in der Colitispathogenese bei MDR1A-Defizienz

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Genetische Variationen des humanen ABCB1/MDR1-Gens sind mit erhöhter Suszeptibilität für CU assoziiert und MDR1A-defiziente Mäuse entwickeln eine CU-ähnliche, chronische Spontancolitis. Bis jetzt ist die Rolle des angeborenen Immunsystems, im speziellen der TLRs, in der Colitispathogenese bei MDR1A-Defizienz noch nicht untersucht worden. In dieser Arbeit konnte erstmals gezeigt werden, dass TLR2 bei MDR1A-defizienter Colitis eine protektive Funktion ausübt: Deletion von TLR2 führte zu einer deutlichen Exazerbation der Colitis, während Stimulation von TLR2 die Colitisentwicklung bei MDR1A KO-Mäusen verzögerte. Doppel-Defizienz von TLR2 und MDR1A führte zu frühzeitiger Rekrutierung von Immunzellen in die intestinale LP und zu Th1-vermittelter Immunantwort. Der dominante Zelltyp in der entzündeten intestinalen Mukosa von TLR2/MDR1A dKO-Mäusen waren CD11b+-Zellen, die als Hauptquelle für die IL-1β-Produktion identifiziert werden konnten. Des Weiteren konnte in dieser Arbeit gezeigt werden, dass MDR1A-defiziente Makrophagen auf LPS-Stimulation in Abwesenheit von TLR2 mit übermäßiger Produktion von IL-1β reagierten. Auch TLR2/MDR1A doppel-defiziente intestinale T-Zellen wiesen eine Hyperreaktivität auf, die mit erhöhter basaler IL-12-Produktion assoziiert war. Die Colitisentwicklung bei TLR2/MDR1A dKO-Mäusen erfolgte kommensal-abhängig und konnte durch prophylaktische Antibiose vollständig verhindert werden. Therapeutische Antibiose milderte die Colitis deutlich ab, aber die Th1-Polarisierung in der intestinalen Mukosa war trotz Behandlung nicht komplett reversibel. Die TLR2/MDR1A dKO-Colitis erfolgte vollständig MyD88-abhängig und zum Teil IL-1R-abhängig. Die Daten dieser Studie legen nahe, dass TLR2 durch seine mukosa-protektive Funktion ein mögliches Ziel zur therapeutischen Behandlung von humaner CU darstellen könnte.
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Dokumententyp:
Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Fakultät / Institut:
Fakultät für Biologie
Dewey Dezimal-Klassifikation:
500 Naturwissenschaften und Mathematik » 570 Biowissenschaften; Biologie
Beitragende:
Prof. Dr. med. Cario, Elke [Betreuer(in), Doktorvater]
Prof. Dr. rer. nat. Opalka, Bertram [Gutachter(in), Rezensent(in)]
Sprache:
Deutsch
Kollektion / Status:
Dissertationen / Dokument veröffentlicht
Datum der Promotion:
11.01.2012
Dokument erstellt am:
25.09.2012
Promotionsantrag am:
27.09.2011
Dateien geändert am:
03.05.2013
Medientyp:
Text