Eine neue Impfstrategie für HCV: Präsentation der Hepatitis C Virus hypervariablen Region I auf HBV capsid-ähnlichen Partikeln

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Weltweit sind derzeit mehr als 170 Millionen Menschen chronisch mit dem Hepatitis C Virus (HCV) infiziert. Die empfohlene Behandlungsstrategie, eine Kombinationstherapie mit Interferon-α und Ribavirin, führt jedoch zu keinen zufriedenstellenden Ergebnissen. Die Entwicklung einer prophylaktischen Impfung stellt eine anspruchsvolle Aufgabe dar, welche bis heute nicht gelöst werden konnte. Forschungsergebnisse haben gezeigt, dass die Viruspersistenz durch die Evasion des Virus vor der adaptiven Immunantwort verursacht wird. Die Eliminierung des Virus wird mit einer raschen Induktion von neutralisierenden Antikörpern, sowie einer Kooperation zwischen CD8+ zytotoxischen T-Zellen und CD4+ T-Helferzellen assoziiert. Aktuelle Studien beweisen, dass Antikörper gegen die Hypervariable Region I (HVRI) des E2-Proteins in der Lage sind, zellfreie, aber auch eine Übertragung des Virus von Zelle-zu-Zelle zu verhindern. Daher wurde bereits angenommen, dass die Induktion von HVRI-spezifischen B-Zellen eine der vielversprechendsten Ansatzmöglichkeiten für eine neuartige Vakzinierungsstrategie ist. Vorangegangene klinische Studien zur Entwicklung neuer Impfstoffe gegen HCV unter Verwendung von Peptiden, rekombinantem Protein, DNA und vektorbasierenden Vakzinierungsstrategien in Patienten waren ohne Erfolg und führten zu keiner ausreichenden Immunantwort. Infolgedessen werden neue wirksame Vakzinierungsstrategien dringend benötigt. Einen besonders vielverpsrechenden Ansatz stellt die Präsentation von kreuz-reaktiven HVRI-Varianten auf partikulären Trägern wie CLPs (capsid like particles) dar, welche deren Immunogenität um ein Vielfaches steigern können.
Zu diesem Zweck wurde eine Vakzine bestehend aus vier verschiedenen stark kreuz-reaktiven HVRI-Varianten, die auf HBc-CLPs präsentiert werden, konstruiert. Die Wirksamkeit wurde zunächst in Mäusen und anschließend in Meerschweinchen getestet. Nach der Immunisierung von Mäusen mit Einzelvarianten der HVRI konnten hohe Titer kreuz-reaktiver HVRI-Antikörper detektiert werden. Eine signifikant stärkere Immunantwort wurde beobachtet, nachdem die Mäuse mit einer Mischung der CLP-HVRI-Varianten immunisiert wurden. Diese Partikel induzierten starke Titer von HVRI-Antikörpern, welche außerdem in der Lage waren mit 25% natürlich vorkommender HVRI-Sequenzen kreuz zu reagieren. Im so genannten HCV-Pseudopartikel (HCVpp) Neutralisationssystem, konnte gezeigt werden, dass anti-HVRI Antikörper sowohl homologen als auch heterologen HCVpp neutralisieren können. Des Weiteren konnte gezeigt werden, dass die HVRI-Antikörper im Serum dieser Mäuse in der Lage waren, HCVpp mit 19 verschiedenen, von Patienten isolierten HCV Hüllproteinen, zu 40% zu neutralisieren. Diese Ergebnisse zeigen, dass HVRI-CLPs tatsächlich kreuz-neutralisierende HCV Antikörper induzieren können. Darüber hinaus konnte die Induktion von kreuz-reaktiven und kreuz-neutralisierenden Antikörpern im Meerschweinchen bestätigt werden, denn das Serum der Meerschweinchen wies vergleichbare Ergebnisse der Neutralisationseffizienz zu denen der Mäuse auf.
Abschließend konnte gezeigt werden, dass HVRI-präsentierende CLPs auch durch das Core-Protein des Waldmurmeltiers (WHc) produziert werden können. Diese Ergebnisse verdeutlichen, dass der gewählte Ansatz zur Generierung einer neuen Prototypvakzine eine wirksame anti-HVRI kreuz-reaktive Immunantwort hervorruft, sowie zu einer Induktion von kreuz-neutralisierenden HVRI-spezifischen Antikörpern in der Lage ist. Die in dieser Arbeit beschriebenen Ergebnisse stellen somit eine neue Impfstrategie einer Prototypvakzie gegen Hepatitis C Infektionen im Menschen dar.
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Dokumententyp:
Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Fakultät / Institut:
Fakultät für Biologie
Dewey Dezimal-Klassifikation:
500 Naturwissenschaften und Mathematik » 570 Biowissenschaften; Biologie » 570 Biowissenschaften; Biologie
600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit » 616 Krankheiten » 616.9 Andere Krankheiten » 616.97 Krankheiten des Immunsystems
Beitragende:
Prof. Dr. med. Roggendorf, Michael [Betreuer(in), Doktorvater]
Prof. Dr. rer. nat. Westendorf, Astrid [Gutachter(in), Rezensent(in)]
Prof. Dr. Hoffmann, Daniel [Gutachter(in), Rezensent(in)]
Sprache:
Englisch
Kollektion / Status:
Dissertationen / Dokument veröffentlicht
Datum der Promotion:
30.08.2012
Dokument erstellt am:
14.09.2012
Promotionsantrag am:
11.04.2012
Dateien geändert am:
14.09.2012
Medientyp:
Text