Die Reelinabhängige Signalkaskade in der Alzheimerpathologie

Dateibereich 30678

6,50 MB in 2 Dateien, zuletzt geändert am 11.02.2014

Dateiliste / Details

DateiDateien geändert amGröße
Diss_Donath.pdf23.05.2012 10:41:126,37 MB
Diss_Donath_Anhang.pdf23.05.2012 10:41:12125,9 KB
Die Ursache für die Alzheimer-Krankheit (AD) ist bis heute ungeklärt. Derzeit zur Verfügung stehende Therapiemöglichkeiten behandeln allein die Symptomatik, mit teils erheblichen Nebenwirkungen. Die aktuelle Forschung zeigt, dass physische und kognitive Aktivität nachweislich zu einer Verbesserung der Hirnfunktionen in gesunden und an AD-Pathologie erkrankten Mäusen führt. Da Gedächtnisstörungen eines der führenden klinischen Merkmale der AD sind und die RELN-Signalkaskade im erwachsenen Gehirn eine Schlüsselrolle für die Gedächtnisbildung und die Plastizität spielt, legt ein Zusammenhang zwischen dem RELN-Signalweg und der AD nahe. Vereinzelte und z.T widersprüchliche Studien postulieren Störungen im RELN-Level bei Individuen mit einer ausgeprägten AD-Pathologie. Eine systematische Untersuchung des Einflusses des Alters und der AD auf das Expressionsprofil des gesamten RELN-Signalwegs in AD-relevanten Hirnregionen fehlte bislang. Ob die Veränderung des Signalwegs eine Ursache oder Folge der AD ist, bedarf ebenfalls noch einer Klärung. In dieser Arbeit wurde 1.) erstmals im Detail das Expressionsmuster der gesamten RELN-Signalkaskade (mit RELN, APOER2, VLDLR und DAB1) in AD-relevanten Hirnarealen (FC, EC und HC) in einem transgenen AD-Mausmodell sowie AD-Patienten und altersadaptierten Kontrollgruppen gemessen. 2.) Zusätzlich wurde der Einfluss von pränataler und postnataler physischer Stimulation (Environmental Enrichment) auf Expression des RELN-Signalweges in TG- und WT-Mäusen untersucht.
Sowohl die AD-Pathologie als auch das Alter beeinflussen die Expression des RELN-Signalweges. Dies verläuft art-, hirnareal- und molekülspezifisch. Zusätzlich konnte gezeigt werden, dass eine RELN-Defizienz ein sehr frühes Ereignis im Verlauf der AD-Pathologie ist. Bei der Maus tritt diese im Hippokampus noch vor der Bildung erster β-Amyloidplaques (postnatal Tag 30) auf und beim Menschen im Frontalkortex bereits im präklinischen Stadium (CERAD A/Braak & Braak I-II). Ebenso zeigte sich eine AD-abhängige RELN-Prozessierung in TG-Mäusen, sowie RELN-positive Aggregate in erkrankten Menschen und Mäusen. Für VLDLR, APOER2 und DAB1 zeigten sich Störungen des Expressionsmusters in alten Mäusen und in AD-erkrankten Menschen. Die frühzeitige Störung der RELN-Expression sowohl in der Maus als auch im Mensch könnte erste Hinweise liefern, dass es sich dabei um eine kausale Rolle in der Entstehung von AD handelt. Zudem könnte RELN in Zukunft als möglicher präklinischer Marker zur Diagnose von AD eingesetzt werden.
Neue Erkenntnisse erbrachte auch die Untersuchung des Einflusses von Enrichment auf die Ausprägung der RELN-Signalkaskade in einem transgenen AD-Mausmodell. Pränatal stimulierte Mäuse zeigten ein erhöhtes RELN-Level im Vergleich zu unstimulierten Mäusen. Eine postnatale Aktivität vermochte das Proteinlevel von RELN nicht zu verändern. VLDLR, APOER2 und DAB1 zeigten sich weder durch ein pränatales noch ein postnatales Enrichment verändert. Der Zeitpunkt des Einsatzes von Enrichment hat wesentlichen Einfluss auf die vom Körper verwendete Strategie gegen die AD-Pathologie vorzugehen. Im Bezug auf das für die Plastizität des Gehirns bedeutende RELN scheint eine sehr frühe, pränatale Stimulation am erfolgversprechendsten, um der AD-Pathologie entgegen zu wirken.
Lesezeichen:
Permalink | Teilen/Speichern
Dokumententyp:
Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Fakultät / Institut:
Fakultät für Biologie
Dewey Dezimal-Klassifikation:
500 Naturwissenschaften und Mathematik » 570 Biowissenschaften; Biologie » 571 Physiologie und verwandte Themen
Stichwörter:
Reelin, APOER2, VLDLR, DAB1, Alzheimer, TgCRND8, pränatal, postnatal, enrichment, Umweltanreicherung, Laufrad
Beitragende:
Prof. Dr. Keyvani, Kathy [Betreuer(in), Doktorvater]
Prof. Dr. Burda, Hynek [Gutachter(in), Rezensent(in)]
Prof. Dr. Ehrmann, Michael [Gutachter(in), Rezensent(in)]
Sprache:
Deutsch
Kollektion / Status:
Dissertationen / Dokument veröffentlicht
Datum der Promotion:
11.05.2012
Dokument erstellt am:
23.05.2012
Promotionsantrag am:
08.02.2012
Dateien geändert am:
11.02.2014
Medientyp:
Text