Bedeutung von B-Zell-spezifischen Transkriptionsfaktoren, insbesondere EBF1, für die Tumorzellen des Hodgkin-Lymphoms

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Besonderes Charakteristikum des von B-Zellen abstammenden Hodgkin-Lymphoms (HL) ist die heterogene Ausprägung verschiedenster Gene. Diese umfasst neben einem Verlust der B-Zellsignatur die aberrante Ausprägung von Genen anderer hämatopoetischen Linien. Die Rolle dieses ungewöhnlichen Expressionsmusters für die Pathogenese des HL ist bisher unbekannt.
Um einen Einblick in die möglichen Mechanismen dieser Dedifferenzierung zu erhalten wurde EBF1, einer der wichtigsten B-Zelltranskriptionsfaktoren der B-Zelle, der in HL-Linien im Allgemeinen nicht oder nur schwach ausgeprägt ist, reexprimiert. Im Rahmen der vorliegenden Arbeit konnte die Expression von EBF1 in HL-Linien erfolgreich etabliert werden. Die funktionellen Experimente mit den transduzierten Linien haben gezeigt, dass EBF1 in der Lage ist verschiedene positiv regulierte B-Zellzielgene wie CD19, CD79A und CD79B in HL-Linien wieder auszuprägen. Für andere B-Zellzielgene wie PAX5 und Foxo1 trifft das nicht zu. Ebenso konnten negativ regulierte Zielgene anderer Linien wie ID2 und Notch1 nicht in ihrer Ausprägung unterdrückt werden. Im Gegenteil, in der Linie L-1236 war ein Anstieg der Notch1-Expression zu beobachten. Eine globale B-Zellsignatur konnte durch die Reexpression von EBF1 nicht wieder hergestellt werden, wie Analysen über Genchips gezeigt haben. Der in der Literatur beschriebene Einfluss von EBF1 auf DNA-Methylierungen in nicht malignen Zellen konnte für einzelne untersuchte CpGs in den Promotoren von CD19, CD79B und PAX5α bestätigt werden. Ein Nachweis eines negativen Einflusses der EBF1-Reexpression auf die allgemeine Fitness der Zellen konnte für die Linie L-1236 erbracht werden. Eine Mutationsanalyse der EBF1 cDNA in den HL-Linien L-1236, L-428, KM-H2, HDLM-2, U-HO1 und SUP-HD1 detektiert eine Protein-verkürzende Mutation in einem der KM-H2-Allele. Mutationen in EBF1 sind somit vermutlich nicht der Grund für fehlendes EBF1-Protein. Die Daten zeigen, dass EBF1 in der Lage ist die B-Zellsignatur teilweise wieder herzustellen. Es beeinflusst das DNA-Methylierungsmuster geringfügig und kann in der Linie L-1236 die Fitness der Zellen reduzieren. EBF1 trägt somit zum Verlust des B-Zellphänotyps bei.
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Dokumententyp:
Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Fakultät / Institut:
Fakultät für Biologie
Dewey Dezimal-Klassifikation:
500 Naturwissenschaften und Mathematik » 570 Biowissenschaften; Biologie » 571 Physiologie und verwandte Themen
Beitragende:
Univ.-Prof. Dr. rer. nat. Küppers, Ralf [Betreuer(in), Doktorvater]
Prof. Dr. Knauer, Shirley [Gutachter(in), Rezensent(in)]
Sprache:
Deutsch
Kollektion / Status:
Dissertationen / Dokument veröffentlicht
Datum der Promotion:
04.04.2012
Dokument erstellt am:
22.05.2012
Promotionsantrag am:
01.02.2012
Dateien geändert am:
22.05.2012
Medientyp:
Text