Pathogenese der chronischen Immunsuppression durch eine fehlerhafte Differenzierung von dendritischen Zellen nach Sepsis

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Sepsis ist verbunden mit der Entwicklung einer Immunsuppression und Organdysfunktion, die zu Multiorganversagen und dem Tod der Patienten führen kann. Die Komplikationen bei septischen Patienten umfassen eine Persistenz der Primärinfektion und eine erhöhte Anfälligkeit für Sekundärinfektionen. Dendritische Zellen, die äußerst potente Antigen-präsentierende Zellen darstellen, spielen eine Schlüsselrolle bei der Initiierung einer T-Helferzell-Antwort, welche essentiell für die effektive Abwehr von bakteriellen Infektionen ist. Während einer akuten Sepsis entwickeln DC in der Milz eine Dysfunktion, die sich auszeichnet durch eine verminderte Fähigkeit das TH1-polarisierende Zytokin IL-12 zu produzieren und so eine protektive TH1-Zell Antwort zu induzieren, während die Produktion des anti-inflammatorischen Zytokins IL-10 erhöht ist. Im Rahmen dieser Arbeit wurde mittels CLP-Modell, welches über die Freisetzung von Bakterien nach Ligation und Punktion des Darms eine Sepsis in Mäusen induziert, untersucht, ob eine fehlerhafte Differenzierung von DC aus dem Knochenmark die Dysfunktion von DC vermittelt und so die Entwicklung einer Immunsuppression während Sepsis begünstigt. Vier Tage nach Induktion einer subletalen Sepsis, wenn die Mäuse keine Anzeichen einer Erkrankung mehr zeigten, bestand eine anhaltende Immunsuppression der Mäuse, charakterisiert durch eine erhöhte Anfälligkeit für P. aeruginosa in Kombination mit einem veränderten Lungen-Zytokin-Profil. Die DC aus der Milz zeigten eine Dysfunktion, die sich in einer verminderten IL-12 Produktion bei gleichzeitig erhöhter IL-10 Expression äußerte. BMDC, differenziert aus dem Knochenmark von septischen Versuchstieren, sezernierten nach Stimulation mit bakteriellen Komponenten vermehrt IL-10 und hemmten eine Polarisierung von TH1-Zellen in vivo. In Abwesenheit von IL-10 oder NK-Zellen in vivo konnte eine TH1-Hemmung vermindert werden. In vitro zeigten die DC aus dem Knochenmark septischer Tiere eine Suppression der IFN-gamma Produktion von naiven NK-Zellen. Adoptiver Transfer von DC aus septischen Tieren vermittelte weiterhin eine erhöhte Anfälligkeit gegenüber Pseudomonas in naiven Tieren. Eine subletale Sepsis induziert demnach eine abweichende Differenzierung von DC aus dem Knochenmark, eventuell vermittelt durch eine Veränderung der zellulären Zusammensetzung des Knochenmarks. So entstehen dysfunktionale DC, die lymphoide und nicht-lymphoide Organe besiedeln, eine protektive TH1-Antwort hemmen, und eine Immunsuppression vermitteln können. Eine effektive Immunabwehr während und nach einer Sepsis wird verhindert. Strategien, die zur Aufhebung der Dysfunktionen von DC während einer Sepsis führen, könnten daher Patienten nach Überleben einer Sepsis vor tödlichen Sekundärinfektionen schützen.
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Dokumententyp:
Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Fakultät / Institut:
Fakultät für Biologie
Dewey Dezimal-Klassifikation:
500 Naturwissenschaften und Mathematik » 570 Biowissenschaften; Biologie » 570 Biowissenschaften; Biologie
600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit » 617 Chirurgie und verwandte medizinische Fachrichtungen
Stichwörter:
Sepsis, Dendritische Zellen, Immunsuppression
Beitragende:
PD Dr. rer. nat. Flohé, Stefanie B. [Betreuer(in), Doktorvater]
Prof. Dr. rer. nat. Westendorf, Astrid [Gutachter(in), Rezensent(in)]
PD Dr. Weighardt, Heike [Gutachter(in), Rezensent(in)]
Sprache:
Deutsch
Kollektion / Status:
Dissertationen / Dokument veröffentlicht
Datum der Promotion:
14.09.2011
Dokument erstellt am:
16.11.2011
Promotionsantrag am:
14.06.2011
Dateien geändert am:
16.11.2011
Medientyp:
Text