Entwicklung neuer poly-kationischer Rezeptoren zur molekularen Erkennung von DNA und RNA

Bindungsstudien zur Komplexierung von Nukleotiden und Polynukleotiden

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Die molekulare Erkennung von biologisch relevanten Substraten wie Polynukleotiden, Nukleotiden, Aminosäuren und Carboxylaten unter physiologischen Bedingungen ist immer noch eine komplexe Aufgabe auf dem Forschungsgebiet der Supramolekularen Chemie.
Ziel der vorliegenden Arbeit war die Entwicklung, kleiner künstlicher, poly-kationischer Verbindungen, welche in der Lage sind, an Polynukleotide, an deren Bausteine die Nukleo-tide, sowie an weitere biologisch relevante Substrate zu binden. Dabei stellte die ausschließ-liche Verwendung von nicht-kovalenten Wechselwirkungen für die Komplexierung unter physiologischen Bedingungen eine besondere Herausforderung dar.
Ein Großteil der Arbeit beschäftigte sich mit Untersuchungen zu den Komplexierungseigen-schaften der poly-kationischen Rezeptoren gegenüber Nukleotiden und weiteren physiolo-gisch relevanten Substraten. Überraschenderweise zeigte einer der poly-kationischen Rezep-toren bei UV/Vis-spektroskopischen Untersuchungen, in einem Gemisch aus 60 % Methanol in Wasser bei pH 6, eine deutliche Präferenz für AMP gegenüber seinen höhergeladenen Homologen dem ADP und dem ATP. Durch die Kombination unterschiedlicher Analyseme-thoden, wie UV/Vis-, NMR-Spektroskopie und computergestützte Kraftfeldrechnungen konnte ein Erklärungsmodel für dieses selektive Bindungsverhalten aufgestellt werden. Alle Ergebnisse der strukturanalytischen Untersuchungen zeigten, dass für die bevorzugte Bin-dung des AMPs die Ausbildung einer hydrophoben Kavität, in welche die Nukleobase des AMPs hineinragt, ausschlaggebend ist.
Bindungsstudien in Wasser bei pH 7 konnten zeigen, dass die hydrophoben Wechselwir-kungen unter physiologischen Bedingungen noch verstärkt werden. Dies konnte auch durch die Synthese eines analogen poly-kationischen Rezeptors bewiesen werden, welcher auf-grund einer zusätzlichen aromatischen Struktureinheit ausgeprägtere hydrophobe Wech-selwirkungen ausbildet und somit die Nukleobasen stärker binden kann.
Neben der Synthese neuer poly-kationischer Moleküle lag ein weiterer Schwerpunkt dieser Arbeit in der Entwicklung und Etablierung neuer analytischer Methoden zur Untersuchung von Polynukleotid-Komplexen hinsichtlich ihrer Struktur und Eigenschaften. Sowohl die Ergebnisse der UV/Vis- und CD-Spektroskopie, als auch die der isothermalen Titrationska-lorimetrie zeigten eine deutliche Wechselwirkung der poly-kationischen Verbindungen mit den Furchen der Polynukleotide aufgrund von elektrostatischen Wechselwirkungen.
Zur genaueren strukturellen Untersuchung der gebildeten Polynukleotid-Komplexe wurde das bildgebende Verfahren der Rasterkraftmikroskopie eingesetzt. Hierbei zeigte sich eine signifikante Abhängigkeit der Morphologie der ausgebildeten Aggregate von der Konzentra-tion an zugegebener poly-kationischer Verbindung.
Mit Hilfe der in dieser Arbeit durchgeführten Bindungsstudien an Nukleotiden und Poly-nukleotiden konnte gezeigt werden, dass es beim Übergang von den strukturell kleinen Nu-kleotiden zu den wesentlich größeren Polynukleotiden zu einem Wechsel der für die Kom-plexierung verantwortlichen supramolekularen Wechselwirkung kommt. So ist im Falle der Nukleotide die Ausbildung einer hydrophoben Kavität der entscheidende Faktor, wohinge-gen die Bindung an die Polynukleotide hauptsächlich auf elektrostatische Wechselwirkun-gen zurückzuführen ist.
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Dokumententyp:
Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Fakultät / Institut:
Fakultät für Chemie » Organische Chemie
Dewey Dezimal-Klassifikation:
500 Naturwissenschaften und Mathematik » 540 Chemie » 547 Organische Chemie
Beitragende:
Prof. Dr. Schmuck, Carsten [Betreuer(in), Doktorvater]
Prof. Dr. Haberhauer, Gebhard [Gutachter(in), Rezensent(in)]
Sprache:
Deutsch
Kollektion / Status:
Dissertationen / Dokument veröffentlicht
Datum der Promotion:
18.07.2011
Dokument erstellt am:
23.08.2011
Promotionsantrag am:
19.04.2011
Dateien geändert am:
23.08.2011
Medientyp:
Text