Einfluss der Expression und Funktion von DNA-Reparaturgenen auf die Therapieresistenz von Leukämiezellen

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Dissertation_Bernd_Meurer.pdf31.05.2010 13:42:013,46 MB
Der Verlust der Sensitivität von Tumorzellen gegenüber Chemotherapeutika stellt klinisch nach wie vor das größte Problem bei der Behandlung maligner Erkrankungen da. In dieser Arbeit wurde untersucht, welchen Einfluss DNA-Reparaturprozesse auf die Entwicklung einer Resistenz der Tumorzellen gegenüber DNA-reaktiven Substanzen haben. Ein Modell der Chemotherapie-Resistenz mit direktem Bezug zur klinischen Therapie stellt die chronisch lymphatische Leukämie (CLL) dar. Die Standardbehandlung mit alkylierenden Medikamenten wie z.B. Chlorambucil ist mit einer geringen Rate an kompletten Remissionen verknüpft. Die Fähigkeit der CLL-Zellen, Alkylierungsschäden der DNA durch eine Reparatur effektiv zu eliminieren, könnte den mangelnden Therapieerfolg erklären. Die systematische Untersuchung von normalen und CLL-Lymphozyten zeigte in funktionellen Tests nach einer Exposition gegenüber DNA-schädigenden Substanzen eine geringe interzelluläre aber eine hohe individuelle Varianz der DNAReparaturkapazität. Die CLL-Zellen mit einer erhöhten Therapieresistenz zeigten eine schnellere DNA-Reparatur in den funktionellen Untersuchungen, ließen sich jedoch nicht anhand spezieller Expressionsmuster in den Clusteranalysen identifizieren. So konnte die erhöhte DNA-Reparaturkapazität dieser Zellen nicht auf eine differentielle Genexpression einzelner DNA-Reparaturwege zurückgeführt werden. Die extremen Unterschiede, sowohl in der individuellen Reparaturkapazität als auch in der relativen Nutzung der einzelnen Reparaturwege, deuten auf einen Verlust der Regulation des komplexen Reparaturnetzwerks hin. Allerdings korreliert die erhöhte Expression einzelner Gene (z.B. ATM, mlh6, MYH) mit der klinischen Therapieresistenz.
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Dokumententyp:
Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Fakultät / Institut:
Medizinische Fakultät » Universitätsklinikum Essen » Institut für Zellbiologie (Tumorforschung)
Dewey Dezimal-Klassifikation:
600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit » 610 Medizin und Gesundheit
Stichwörter:
CLL, DNA-repair, leukemia, ATM
Beitragende:
PD Dr. rer. nat. Thomale, Jürgen [Betreuer(in), Doktorvater]
Prof. Dr. med. Ulrich Dührsen [Gutachter(in), Rezensent(in)]
Sprache:
Deutsch
Kollektion / Status:
Dissertationen / Dokument veröffentlicht
Datum der Promotion:
19.05.2010
Dokument erstellt am:
31.05.2010
Promotionsantrag am:
19.11.2009
Dateien geändert am:
30.07.2013
Medientyp:
Text