Einfluss von 4-Methylumbelliferon, einem Hyaluronsäure-Syntheseinhibitor, auf atherosklerotisch bedingte Gefäßveränderungen ApoE-defizienter Mäuse

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Dissertation_N_Nagy.pdf08.02.2010 14:06:5413,92 MB
Hyaluronsäure (HA) ist ein bedeutender Bestandteil atherosklerotischer Läsionen, vermittelt neointimale Expansion und fördert die Migration und Proliferation glatter Muskelzellen. Andererseits ist Hyaluronsäure ein integraler Bestandteil der vasoprotektiven endothelialen Glykokalyx. In der vorliegenden Arbeit wurden zum ersten Mal die Effekte einer chronischen pharmakologischen Inhibition der HA-Synthese auf Atherosklerose und Gefäßfunktion untersucht. ApoE-defiziente Mäuse, die ein fett- und cholesterinreiches Futter erhielten, wurden ab einem Alter von vier Wochen oral mit 4 Methylumbelliferon (4-MU), einem Inhibitor der HA-Synthese, behandelt. Anschließend wurde der Plaquebesatz der Aorta und die Plaquefläche des Aortenursprungs im Alter von 8, 15 und 25 Wochen bestimmt. Bei dem 25 Wochen Untersuchungszeitpunkt konnte eine deutliche Steigerung der Atherosklerose festgestellt werden, die mit einer Anhäufung von mac2-positiven Makrophagen in den atherosklerotischen Läsionen einherging. Weiterhin konnte gezeigt werden, dass die Acetylcholin-abhängige Vasorelaxation von isolierten Aortenringen verschlechtert, und der systolische Blutdruck unter Einfluss von 4-Methylumbelliferon erhöht war. Mit Hilfe des Modells der photochemisch induzierten Thrombose konnte eine verstärkte Thromboseneigung unter Einfluss von 4-MU gezeigt werden. Der pro-thrombotische Status wurde weder durch eine erhöhte Plättchenaktivität, bestimmt durch CD62P Expression, noch durch eine veränderte Thrombinaktivität, bestimmt durch die Messung des endogenen Thrombinpotentials, ausgelöst. Der Effekt von 4-MU auf die Volumenexpansion atherosklerotischer Plaques war spezifisch für die Atherosklerose da 4-MU auf die Neointimahyperplasie, ausgelöst durch die Ligatur der linken A. carotis, keine Effekte hatte. Elektronenmikroskopische Aufnahmen von myokardialen Kapillaren zeigten eine Schädigung der endothelialen Glykokalyx unter dem Einfluss von 4-MU. Zusammenfassend konnte gezeigt werden, dass die systemische Inhibition der Hyaluronsäure-Synthese zu einer beschleunigten Atherosklerose führt. Als mögliche Ursache wird der Verlust der vasoprotektiven endothelialen Glykokalyx durch 4 Methylumbelliferon angenommen.
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Dokumententyp:
Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Fakultät / Institut:
ehem. Fakultät für Biologie und Geografie
Dewey Dezimal-Klassifikation:
500 Naturwissenschaften und Mathematik » 570 Biowissenschaften; Biologie » 570 Biowissenschaften; Biologie
Beitragende:
Prof. Dr. Fischer, Jens W. [Betreuer(in), Doktorvater]
Prof. Dr. rer. nat. Jendrossek, Verena [Gutachter(in), Rezensent(in)]
Prof. Dr. Hoffmann, Daniel [Gutachter(in), Rezensent(in)]
Sprache:
Deutsch
Kollektion / Status:
Dissertationen / Dokument veröffentlicht
Datum der Promotion:
22.12.2009
Dokument erstellt am:
10.02.2010
Promotionsantrag am:
14.10.2009
Dateien geändert am:
27.02.2013
Medientyp:
Text