Identifikation und Modulation von Resistenzmechanismen gegenüber Rituximab in B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphomen

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Dissertation_ClaudiaStolz_12_03_09.pdf12.03.2009 15:34:501,80 MB
B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphome (B-NHL) sind eine heterogene Gruppe klonaler hämatologischer Neoplasien, die aus peripheren B-Lymphozyten hervorgehen. Die heutige Standardtherapie ist eine Kombination von zytotoxischen Chemotherapeutika mit dem therapeutischen anti-CD20-Antikörper Rituximab (MabThera®, Roche). Bisher gilt die Hypothese, dass die anti-tumoralen Wirkungen von Rituximab in vivo vor allem auf den indirekten, immunologischen Wirkmechanismen der antikörperabhängigen zellvermittelten Zytotoxizität (ADCC, antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity) und der komplementvermittelten Zytotoxizität (CDC, complement-dependent cytotoxicity) basieren. Über die direkten Wirkungen von Rituximab auf die intrazelluläre Signaltransduktion von B-NHL ist bisher nur wenig bekannt. Anhand von humanen B-NHL-Zelllinien, einem B-NHL-Xenotransplantationsmodel in immuninkompetenten NOD/SCID (non-obese diabetic/severe combined immunodeficiency)-Mäusen und primären Proben von B-NHL-Patienten wurde die Modulation der intrazellulären Signalwege von PI3K/Akt (phosphoinositide-3 kinase), MAPK (mitogen-activated kinase) und der Apoptosekaskade durch Rituximab in vitro und in vivo untersucht. Dabei konnte gezeigt werden, dass Rituximab über den klassischen Signalweg der Caspasenaktivierung direkt intrinsische, „mitochondriale“ Apoptose induziert. Allerdings zeigte ein Teil der untersuchten B-NHL eine intrinsische Resistenz gegenüber Rituximab. Diese Resistenz basierte auf einer verstärkten Expression der anti-apoptotischen Proteine Bcl-xL und Mcl-1 sowie auf einer konstitutiven Aktivierung der Serin/Threoninkinase Akt, die an der Regulation von Zellwachstum und an der Inhibition von Apoptose beteiligt ist. Durch therapeutische Modulation der anti-apoptotischen Proteine der Bcl-2-Familie mit dem BH3-Mimetikum ABT-737 oder der Inhibition der PI3K, einem essentiellen Aktivator von Akt, mit LY294002 konnten resistente B-NHL-Zelllinien gegenüber Rituximab in vitro und in vivo sensitiviert werden.
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Dokumententyp:
Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Fakultät / Institut:
Medizinische Fakultät » Universitätsklinikum Essen » Innere Klinik (Tumorforschung)
Dewey Dezimal-Klassifikation:
600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit » 610 Medizin und Gesundheit
500 Naturwissenschaften und Mathematik » 570 Biowissenschaften; Biologie » 570 Biowissenschaften; Biologie
Stichwörter:
Rituximab, B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphome, Resistenzmechanismen, Apoptose, Signaltransduktion
Beitragende:
Prof. Dr. Schuler, Martin [Betreuer(in), Doktorvater]
Univ.-Prof. Dr. rer. nat. Küppers, Ralf [Gutachter(in), Rezensent(in)]
Prof. Dr. med. Gulbins, Erich [Gutachter(in), Rezensent(in)]
Sprache:
Deutsch
Kollektion / Status:
Dissertationen / Dokument veröffentlicht
Datum der Promotion:
11.03.2009
Dokument erstellt am:
13.03.2009
Promotionsantrag am:
03.12.2008
Dateien geändert am:
01.03.2013
Medientyp:
Text
Bezug:
01.11.2005 - 11.03.2009