Die genetische und funktionelle Bedeutung des High Temperature Requirement A1 Proteins (HtrA1) und eines HtrA1-Single Nucleotide Polymorphismus für Morbus Alzheimer

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Morbus Alzheimer ist ein multifaktorielles Syndrom, dem genetisch heterogene Erkrankungen zugrunde liegen. Als Ursachen für die sporadisch auftretenden Fällen wird ein komplexes Vererbungsmuster angenommen. Neben dem bestätigten Risikofaktor Apolipoprotein E Gen, wurde eine Region auf Chromosom 10q26 identifiziert, die das Erkrankungsalter von Morbus Alzheimer modifiziert. Das HtrA1 Gen liegt in diesem chromosomalen Abschnitt. Kürzlich wurde gezeigt, dass es sich bei dem funktionellen Single Nucleotide Polymorphism (SNP) rs11200638 in der HtrA1 Promotorregion um einen genetischen Risikofaktor für altersbedingte Makuladegeneration, eine Erkrankung, die pathophysiologische Gemeinsamkeiten mit Morbus Alzheimer aufweist, handelt. Ziel dieser Arbeit war es, die Assoziation zwischen dem SNP rs11200638 und dem Erkrankungsalter von Alzheimer Patienten sowie die funktionelle Bedeutung von HtrA1 für Morbus Alzheimer zu untersuchen. Die Analyse des SNP rs11200638 an 455 Alzheimer Patienten zeigte eine deutliche Modifikation des Erkrankungsbeginns. Zudem sind der Effekt des HtrA1 SNP rs11200638 und der etablierte Effekt des APOE Genotyps auf das Erkrankungsalter additiv und unabhängig voneinander. Die Ergebnisse der genetischen Untersuchungen wurden durch funktionelle Daten gestützt. Im Gehirn von Alzheimer Patienten mit HtrA1 A-Allel ist die Anzahl neuritischer Plaques und neurofibrillärer Tangles signifikant höher als bei HtrA1-GG Trägern; auch dieser Einfluss des SNP rs11200638 ist unabhängig vom APOE-Status. Zudem zeigt sich in humanem Autopsiegewebe von Alzheimer Patienten eine signifikant erhöhte HtrA1-RNA-Expression im Vergleich zu altersgleichen Kontrollen. Zellkulturexperimente lassen vermuten, dass die HtrA1-Expression über ein Spaltprodukt des Amyloid Precursor Proteins reguliert werden kann. Unsere Ergebnisse sowie bisherige Daten, die zeigen, dass HtrA1 Aß abbauen kann und mit Alzheimerschen Plaques kolokalisiert, unterstützen die Hypothese, dass HtrA1 eine wichtige Rolle in der Pathogenese des Morbus Alzheimer spielt. Möglicherweise ist HtrA1 eine weitere Aß-abbauende Protease, die sich als potentielles Ziel einer therapeutischen Intervention bei Morbus Alzheimer eignen könnte.
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Dokumententyp:
Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Fakultät / Institut:
ehem. Fakultät für Biologie und Geografie
Dewey Dezimal-Klassifikation:
500 Naturwissenschaften und Mathematik » 570 Biowissenschaften; Biologie » 570 Biowissenschaften; Biologie
Stichwörter:
HtrA1, Alzheimer's disease
Beitragende:
PD Dr. Egensperger, Rupert [Betreuer(in), Doktorvater]
Prof. Dr. Ehrmann, Michael [Gutachter(in), Rezensent(in)]
Univ.-Prof. Dr. rer. nat. Küppers, Ralf [Gutachter(in), Rezensent(in)]
Sprache:
Deutsch
Kollektion / Status:
Dissertationen / Dokument veröffentlicht
Datum der Promotion:
12.11.2008
Dokument erstellt am:
16.02.2009
Promotionsantrag am:
28.04.2008
Dateien geändert am:
17.03.2009
Medientyp:
Text