Die Rolle des Epstein-Barr Virus in der Lymphompathogenese

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Dissertation_Siemer.pdf09.02.2009 14:03:251,19 MB
Einige Fälle des klassischen Hodgkin Lymphoms (HL) und der Post-Transplantations-Lymphome (PTLD) stamen von B-Zell-Rezeptor (BCR)-verkrüppelten Keimzentrums (GC)-B-Zellen ab. Interessanterweise sind alle diese Fälle Epstein-Barr Virus (EBV)-positiv, so dass die Infektion mit EBV eine tragende Rolle bei der Entstehung dieser Lymphome zu spielen scheint. In der vorliegenden Arbeit wurde erstmals gezeigt, dass die Infektion mit EBV tatsächlich humane durch die somatische Hypermutation (SHM) BCR-verkrüppelte GC-B-Zellen vor der Apoptose retten und in langlebige lymphoblastoide Zelllinien (LCLs) transformieren kann. Dieser in vitro Befund verdeutlicht die essentielle Funktion des Virus in vivo bei der Transformation BCR-verkrüppelter HL- und PTLD-Vorläuferzellen. Die phänotypische Analyse der hier etablierten monoklonalen BCR+, BCR- und BCR-verkrüppelten GC-LCLs und BCR+ LCLs von naiven B-Zellen (N-LCLs) auf B-Zell- und HL-typische Marker hat gezeigt, dass EBV in der Lage ist, wesentliche Profile von B-Zell-Differenzierungsstadien unabhängig vom BCR-Status zu überschreiben. Hierbei werden für die Zell-Differenzierung essentielle Transkriptionsfaktoren wie der GC-B-Zellmarker BCL-6 und der T-Zellmarker GATA3 von EBV dereguliert und es findet eine für das HL-charakteristische teilweise Herabregulation von B-Zellmarkern, wie z.B. EBF, PU.1, SYK und CD79b, statt. Die für das HL-typische aberrante Ausprägung von GATA3 und die Herabregulation der B-Zellsignatur in den GC-LCLs sowie die Übereinstimmung der Latenz III-Ausprägung der GC-LCLs mit PTLD-Tumorzellen demonstriert die Funktion der Zelllinien als wichtige In-Vitro-Modelle der frühen HL- und PTLD-Entstehung. Zudem wurde hier erstmals in einer grossen Anzahl monoklonaler GC-LCLs gezeigt, dass die EBV-Infektion meistens zu einer Stilllegung der SHM der GC-B-Zellen führt. EBV spielt, in Latenz III-exprimierenden Zellen, somit keine Rolle bei der Induktion der SHM und dem damit verbundenen Verlust der genomischen Integrität von Lymphom-Vorläuferzellen. Die Hauptrolle von EBV bei der Entstehung von HL und PTLD liegt stattdessen in der direkten Aktivierung einer Vielzahl von Signalwegen sowie in der phänotypischen Reprogrammierung der infizierten B-Zellen. In dieser Arbeit wurde zudem eine Methode zur Aufreinigung und direkten Analyse einzelner EBV+ B-Zellen aus dem PB gesunder Virus-Träger etabliert. Diese Methode dient der Aufklärung der viralen Verbreitungsstrategien und der Persistenz-Entwicklung im gesunden Menschen. Vorläufige Ergebnisse latent EBV-infizierter B-Zellen von gesunden Blutspendern deuten darauf hin, dass die Etablierung der EBV-Persistenz auch GC-unabhängig erfolgen kann. EBV-infizierte GC-B-Zellen stellen somit nicht unbedingt ein natürliches Stadium auf dem Weg zur viralen Persistenz dar.
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Dokumententyp:
Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Fakultät / Institut:
Fakultät für Biologie
Dewey Dezimal-Klassifikation:
500 Naturwissenschaften und Mathematik » 570 Biowissenschaften; Biologie » 570 Biowissenschaften; Biologie
Stichwörter:
EBV, Lymphome, Keimzentrum, B-Zellen, somatische Hypermutation
Beitragende:
Univ.-Prof. Dr. rer. nat. Küppers, Ralf [Betreuer(in), Doktorvater]
Prof. Dr. rer. nat. Horsthemke, Bernhard [Gutachter(in), Rezensent(in)]
Sprache:
Deutsch
Kollektion / Status:
Dissertationen / Dokument veröffentlicht
Datum der Promotion:
28.01.2009
Dokument erstellt am:
16.02.2009
Promotionsantrag am:
02.09.2008
Dateien geändert am:
01.03.2013
Medientyp:
Text