Transformierende Ereignisse im Hodgkin-Lymphom und in Non-Hodgkin-Lymphomen

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Dissertationsschrift_R_Schmitz.pdf18.12.2008 08:16:024,09 MB
Die genetischen Läsionen, die an der Pathogenese des Hodgkin (HL)- und B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphomen (B-NHL) beteiligt sind, sind weitgehend unbekannt. Immunglobulin (Ig)-assoziierte chromosomale Translokationen, die eine wesentliche Rolle in der Pathogenese zahlreicher B-NHL spielen, wurden in dieser Studie in zwei Fällen des klassischen HL molekular nachgewiesen. Die Bruchpunkte weisen darauf hin, daß diese Translokationen im Verlauf der Keimzentrums (GC)-Reaktion stattgefunden haben. Der Nachweis gemeinsamer und unterschiedlicher transformierender Ereignisse in klonal verwandten Kombinationslymphomen, bestehend aus HL und B-NHL, ermöglichte Einblicke in die Mehrschrittpathogenese dieser Lymphome. Ferner ließen sich diese genetischen Läsionen zum Teil zeitlich in der Entstehung der einzelnen Lymphome zuordnen und bestätigen in manchen Fällen deren Entstehung im GC. Die Demonstration der Abwesenheit inaktivierender NFKBIA-Mutationen, bei gleichzeitiger Anwesenheit beider Allele in Zellen des diffus großzelligen B-Zell-Lymphoms zeigte, daß, anders als in HRS-Zellen, Mutationen dieses Gens nicht an der konstitutiven NF-kappaB-Aktivität dieses Lymphoms beteiligt sind. Ferner wurde die durch Studien an Mäusen aufgeworfene Vermutung einer Tumorsuppressorgen-Rolle für das BAD-Gen in humanen Lymphomen durch die Abwesenheit von Mutationen in den häufigsten Lymphomentitäten widerlegt. Des Weiteren wurde das Fehlen von Mutationen in den Genen CASP8, CASP10 und FADD in HRS Zellen dokumentiert. In HRS-Zellen wurden gehäuft in EBV-negativen Fällen inaktivierende, biallelische Mutationen des TNFAIP3-Gens identifiziert. TNFAIP3 codiert für A20, einen negativen Regulator des NF-kappaB Komplexes. Zusammen mit Hinweisen auf eine funktionelle Bedeutung dieser Mutationen an der konstitutiven NF-kappaB-Aktivität in HL-Zelllinien stellt die A20-Inaktivierung ein transformierendes Ereignis dar, daß an der Entstehung von HRS-Zellen beteiligt ist. Die Identifikation solcher Mutationen auch in primär mediastinalen B-Zell-Lymphomen legt eine Tumorsuppressorgen-Rolle von TNFAIP3 auch in anderen Lymphomen nahe. Im HL ist die A20-Inaktivierung das bislang häufigste, beschriebene transformierende Ereignis.
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Dokumententyp:
Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Fakultät / Institut:
ehem. Fakultät für Biologie und Geografie
Dewey Dezimal-Klassifikation:
500 Naturwissenschaften und Mathematik » 570 Biowissenschaften; Biologie » 570 Biowissenschaften; Biologie
Stichwörter:
Hodgkin Lymphom Pathogenese transformierende Ereignisse Mutationen
Beitragende:
Univ.-Prof. Dr. rer. nat. Küppers, Ralf [Betreuer(in), Doktorvater]
Prof. Dr. rer. nat. Opalka, Bertram [Gutachter(in), Rezensent(in)]
Sprache:
Deutsch
Kollektion / Status:
Dissertationen / Dokument veröffentlicht
Datum der Promotion:
17.09.2008
Dokument erstellt am:
02.12.2008
Promotionsantrag am:
24.06.2008
Dateien geändert am:
18.12.2008
Medientyp:
Text