Genomweite Genexpressionsanalyse lasermikrodissektierter L&H-Zellen: Histogenetischer Ursprung und Pathogenese des nodulären lymphozyten-prädominanten Hodgkin-Lymphoms

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Dissertation_Verena_Brune.pdf09.10.2008 10:28:143,70 MB
Das Hodgkin-Lymphom (HL), eines der häufigsten malignen Lymphome, umfasst zwei Entitäten, das klassische HL (cHL) und das noduläre lymphozyten-prädominante HL (NLPHL). Die Tumorzellen – Hodgkin-Reed/Sternberg (HRS) Zellen des cHL und die „lymphocytic & histiocytic“ (L&H) Zellen des NLPHL – repräsentieren üblicherweise weni-ger als 1% der Zellen im Tumor, verstreut in einem inflammatorischen zellulären Hinter-grund. Die Tumorzellen beider Entitäten stammen von Keimzentrums-(GC)-B-Zellen ab, sind aber genetisch, morphologisch und phänotypisch unterschiedlich. Die Pathogenese des NLPHL und seine Verwandtschaft zu anderen Lymphomen sind weitestgehend unbe-kannt. Dies liegt zum Teil in der technischen Herausforderung begründet, diese seltenen neoplastischen L&H-Zellen zu analysieren und daher ist bislang keine systematische Gen-expressionsstudie von L&H-Zellen im großen Rahmen durchgeführt worden. In der vorliegenden Arbeit konnte eine verlässliche Methode zur Lasermikrodissektion primärer L&H-Zellen aus Gefrierschnitten, die RNA-Isolation aus diesen Zellen und die Analyse ihrer globalen Genexpression nach einer 2-Runden in vitro Transkription im Ver-gleich zu normalen und anderen malignen B-Zellen erfolgreich etabliert werden. Diese genomweite Expressionsanalyse ergab wichtige neue Einsichten in die Natur und Patho-genese von L&H-Zellen des NLPHL. Obwohl L&H-Zellen klar GC-B-Zellen in vielen phäno-typischen und genetischen Aspekten ähneln, scheint ihr Genexpressionsprofil sie am Ü-bergang von GC-B-Zellen zu Gedächtnis-B-Zellen zu platzieren. Mehrere pathogenetische Mechanismen konnten im NLPHL identifiziert werden, einschließlich der starken NF-κB-Aktivität und der Aktivierung des ERK-Signalweges. Die Aktivierung dieser Signalwege steht in Verbindung mit der Pathogenese vieler Krebserkrankungen. Ihre aberrante Akti-vierung in L&H-Zellen war bislang unbekannt und könnte von pathogener Relevanz sein und zu neuen therapeutischen Strategien führen. Weitere pathogenetische Mechanismen beinhalten die Unterdrückung von Apoptose und die Kreierung eines immunsupprimie-renden Mikromilieus um der Immunüberwachung zu entkommen. Die Rolle anderer Ge-ne, die sich als spezifisch in L&H-Zellen dereguliert erwiesen, muss noch weitergehend untersucht werden. Da HRS- und L&H-Zellen markante Unterschiede in immunhistoche-mischen Analysen zeigen, war ihre enge Verwandtschaft bezüglich ihres Genexpressi-onsprofils überraschend. Die Ähnlichkeiten dieser Tumorzellen schließen die konstitutive NF-κB-Aktivität und ERK-Signaltransduktion ein, was nahe legt, dass NLPHL und cHL ähnliche pathogenetische Mechanismen teilen. Die Genexpressionsprofile von HRS- und L&H-Zellen ähneln sich auch in Bezug auf die Runterregulation von B-Zellmarkern, ob-wohl dieses Ereignis in L&H-Zellen nicht so schwerwiegend wie in HRS-Zellen ist. L&H-Zellen zeigten bezüglich ihrer Genexpression sogar noch größere Ähnlichkeit zu TCRBL (und einer Untergruppe von DLBCL). Da die Unterscheidung von NLPHL und TCRBL je-doch klinisch wichtig ist, könnten die Gene, die zwischen L&H-Zellen und den Lymphom-zellen des TCRBL unterscheiden, wertvolle Marker für die Differentialdiagnose von NLPHL und TCRBL werden.
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Dokumententyp:
Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Fakultät / Institut:
Fakultät für Biologie
Dewey Dezimal-Klassifikation:
500 Naturwissenschaften und Mathematik » 570 Biowissenschaften; Biologie » 570 Biowissenschaften; Biologie
Stichwörter:
NLPHL, Hodgkin-Lymphom, Lasermikrodissektion, Genexpression
Beitragende:
Univ.-Prof. Dr. rer. nat. Küppers, Ralf [Betreuer(in), Doktorvater]
Prof. Dr. Ehrenhofer-Murray, Ann [Gutachter(in), Rezensent(in)]
Sprache:
Deutsch
Kollektion / Status:
Dissertationen / Dokument veröffentlicht
Datum der Promotion:
17.09.2008
Dokument erstellt am:
09.10.2008
Promotionsantrag am:
23.06.2008
Dateien geändert am:
07.04.2009
Medientyp:
Text