Wirkungen subtyp-spezifischer Inhibitoren des Natrium-Protonen-Austauschers auf den Atemrhythmus

Studien an einem in situ Modell der Ratte

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Eine Hemmung des Natrium-Protonen-Austauschers Subtyp 3 (NHE3) mit den NHE3-Inhibitoren S1611 und S3226 steigerte die Aktionspotential-Frequenz von chemo-sensitiven Neuronen der ventrolateralen Medulla oblongata in vitro. Der NHE3-Inhibitor S8218 erhöhte die Atemfrequenz in Kaninchen und verschob ihre Apnoe-Schwelle hin zu niedrigeren CO2-Werten. In der vDPrliegenden Studie wurde die hirngängige Substanz S11599, ein Enantiomer von S8218, auf die Beeinflussung des Atemrhythmus untersucht. S11599 hemmt den NHE3 bereits mit einem IC50-Wert von 0,52 µM. Andere NHE-Subtypen werden durch diese Substanz erst bei etwa 10mal höherer Konzentration gehemmt. Da Nebeneffekte auf andere NHE-Subtypen nicht ausgeschlossen werden können, wurde die Wirkung von S11599 auf den Atemrhythmus mit der Wirkung des selektiven NHE1-Inhibitor HOE642 verglichen. Die Versuche wurden an dem Modell der „working heart-brainstem preparation“ (WHBP) an jungen Ratten (70 – 90 g) durchgeführt. Bei diesem in situ-Modell wird keine Narkose eingesetzt. Die Einflüsse von Anästhetika auf den Atemrhythmus entfielen somit. Entladungen des Nervus phrenicus wurden mit Saugelektroden aus dem rechten Nervus phrenicus aufgenommen. Die Parameter Frequenz (BPM), Burst-Dauer (BD), Dauer eines Atemzyklus und integrierte Phrenicus-Aktivität (∫PNA) wurden ausgewertet. Die WHBPs wurden mit hyperoxygenierter Lösung perfundiert, der S11599 und/oder HOE642 zugesetzt wurde. Zum Vergleich wurden CO2-Antworten unter Kontrollbedingungen bzw. unter Substanzgabe getestet. Der hyperkapnische Reiz (∆pH: -0,1) steigerte die BPM reversibel um 67 % und verminderte die BD um 23%. Die Applikation von 0,1 µM S11599 steigerte die BPM in 4 von 6 Fällen, hatte aber keine signifikanten Effekte auf ∫PNA. In Gegenwart von 0,3 µM S11599 nahm die BPM in 9 von 10 Versuchen zu. Nach 30 min war BPM um 83 % gestiegen und ∫PNA um 24 %, während sich die Burst-Dauer um 15 % verkürzte. Diese Veränderungen unter 0,3 µM S11599 schienen dem Effekt von Hyperkapnie (12 % CO2) vergleichbar. Weitere Erhöhung der S11599 Konzentration auf 0,9 µM steigerte BPM nur in 3 von 9 Versuchen und zeigte einen weniger stimulierenden Effekt auf den Atemrhythmus als 0,3 µM S11599. Da dieses Ergebnis auf der Akkumulation von S11599 und der dadurch begründeten Inhibition von NHE1 beruhen könnte, wurde HOE642 mit einer Konzentration von 0,9 µM appliziert. HOE642 führte in 6 von 6 Versuchen zur reversiblen Verringerung von BPM. Insgesamt zeigte sich der NHE3-Inhibitor S11599 in engen Grenzen als geeignet, den Atemrhythmus zu steigern.
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Dokumententyp:
Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Fakultät / Institut:
Medizinische Fakultät » Universitätsklinikum Essen » Institut für Physiologie
Dewey Dezimal-Klassifikation:
600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit » 612 Physiologie des Menschen
Stichwörter:
Atemrhythmus, Chemosensitivität, Natrium-Wasserstoff-Austauscher, Hyperkapnische Antwort / CO2-Antwort, breathing rhythm, chemosensitivity, sodium proton exchanger, hypercapnis response
Beitragende:
Prof. Dr. Wiemann, Martin [Betreuer(in), Doktorvater]
Priv.-Doz. Dr. Bajanowski, Th. [Gutachter(in), Rezensent(in)]
Sprache:
Deutsch
Kollektion / Status:
Dissertationen / Dokument veröffentlicht
Datum der Promotion:
13.08.2007
Dokument erstellt am:
28.11.2007
Promotionsantrag am:
11.01.2007
Dateien geändert am:
19.11.2012
Medientyp:
Text