Untersuchungen zur möglichen Sensibilisierung zytostatikaresistenter Tumorzellen für die Behandlung mit Zytostatika durch Expression transformationsdefekter E1A-Derivate

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Diss_Zschech.pdf05.11.2007 11:30:591,12 MB
E1A ist ein adenovirales Gen, dessen transkribierte Proteine in die Wachstumssteuerung der Wirtszelle eingreifen und die Virusreplikation vorbereiten. E1A kann in Tumorzellen die Transformation, die Tumorigenität und das Metastasierungspotential supprimieren, Apoptose induzieren und diese für Zytostatika sensibilisieren. Daneben kann es jedoch auch Zellen transformieren und immortalisieren. Es wurden E1A-Derivate entwickelt, die einerseits die onkogenen Potenziale verloren haben, andererseits weiterhin antionkogene Eigenschaften besitzen. Für die Derivate E1AdelCR2 und E1ASpm2 konnten diese Voraussetzungen nachgewiesen werden. Ziel der vorgelegten Arbeit war es, zytostatikaresistente Tumorzellen durch transiente Transfektion mit transformationsdefekten E1A-Derivaten für die Behandlung mit Zytostatika zu sensibilisieren. Eine Induktion von Apoptose und Nekrose sollte quantifiziert werden. Hierzu wurden zunächst Tumorzellen auf Resistenz gegenüber Cisplatin und Doxorubicin untersucht, verschiedene transiente Transfektionsmethoden hinsichtlich Transfektionseffizienz und Zellschädigung evaluiert und ein Modellsystem aufgestellt. Spezifische Zellfärbungen wurden zur Differenzierung zwischen apoptotischen und nekrotischen Zellen verwendet. Es konnten BLM-Zellen mit E1ASpm2 für Cisplatin sensibilisiert werden. Die kombinierte Behandlung mit Derivat und Zytostatikum führte im Wesentlichen zur Nekrose der Melanomzellen. Die Apoptoseinduktion durch die E1A-Konstrukte war dagegen gering. Dies ist besonders interessant, da in der Literatur vor allem der apoptoseinduzierende Effekt von E1A diskutiert wird, sich aber kaum quantitative Auswertungen finden. Für E1AdelCR2 wurde keine signifikante zytostatikasensibilisierende Wirkung nachgewiesen. Die Ergebnisse aus den unspezifischen Vitalitätsassays ließen auf eine hohe Vektortoxizität schließen. Es sollten daher in weiterführenden Versuchen die Derivate in weniger schädigende Vektoren kloniert und die zellulären Mechanismen der Nekrose-induktion durch E1A untersucht werden. Die transiente Transfektion mit E1A könnte schließlich auch in vivo eingesetzt werden.
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Dokumententyp:
Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Fakultät / Institut:
Medizinische Fakultät » Universitätsklinikum Essen » Institut für Molekularbiologie (Tumorforschung)
Dewey Dezimal-Klassifikation:
600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit » 610 Medizin und Gesundheit
Beitragende:
Prof. Dr. rer. nat. Opalka, Bertram [Betreuer(in), Doktorvater]
Prof. Dr. med. Eggert, Angelika [Gutachter(in), Rezensent(in)]
Sprache:
Deutsch
Kollektion / Status:
Dissertationen / Dokument veröffentlicht
Datum der Promotion:
11.04.2006
Dokument erstellt am:
08.10.2007
Dateien geändert am:
19.11.2012
Medientyp:
Text