Einfluss der Typ-I-Interferone und IFN-alpha-Subtypen auf die retrovirale Friend Virus-Infektion

Dateibereich 17616

2,45 MB in einer Datei, zuletzt geändert am 07.08.2013

Dateiliste / Details

DateiDateien geändert amGröße
Gerlach_Diss.pdf25.09.2007 15:52:552,45 MB
IFNα, von denen im Mausgenom 14 IFNα Gene existieren, und IFNβ gelten als zentrale Zytokine bei der Abwehr von Virusinfektionen. Die Relevanz von IFNα und IFNβ bei der Immunität gegen humanpathogenen Retroviren, wie HIV und HTLV ist aber weitestgehend unbekannt. Daher ist es wichtig grundlegende Wirkweisen von Typ I Interferonen in geeigneten Tiermodellen zu untersuchen. Die Infektion von Mäusen mit dem retroviralen Friend Virus Komplex (FV) wurde daher als Modell verwendet, um die Funktion von Typ I Interferonen zu untersuchen. Nach FVInfektion von Mäusen konnten IFNα und IFNβ mRNA Transkripte in der Milz nachgewiesen werden. Die wichtige Rolle von Typ I IFN in der frühen Immunantwort gegen FV wurde bei der Infektion von Mäusen mit einer Defizienz des Typ I IFNRezeptors oder IFNβ deutlich. Die Viruslast im Plasma und in der Milz war in beiden „knockout“ Mäusen höher im Vergleich zu Wildtypmäusen. Diese Unterschiede wurden durch die antiviralen Effekte von IFNα und IFNβ hervorgerufen, die höchstwahrscheinlich durch antivirale Enzyme als auch immunmodulatorische Effekte der Typ I IFN auf die T-Zell Antwort vermittelt wurden. Das Fehlen von IFNAR oder IFNβ erhöhte dabei nicht nur die Viruslast in der akuten, sondern auch in der chronischen Phase der FV-Infektion. Untersuchungen zum therapeutischen Einsatz von IFNα in der akuten Phase der Infektion zeigten deutlich die inhibitorische Wirkung von Typ I IFN auf die FV-Replikation. Die IFNα Therapie war am effektivsten, wenn mit der Behandlung vor oder sofort nach der Infektion begonnen wurde. In der chronischen Infektion konnte dagegen kein therapeutischer Effekt von IFNα nachgewiesen werden. Diese Ergebnisse zeigen die wichtige Rolle von Typ I IFN in der frühen Immunabwehr gegen Retroviren. Die Typ I IFN umfassen in der Maus jedoch 14 verschiedene IFNα Subtypen, die sich in ihrer biologischen Aktivität unterscheiden können. Im zweiten Teil der Arbeit wurden daher die Unterschiede in der antiviralen Effektivität der IFNα Subtypen IFNα1, IFNα4, IFNα6 und IFNα9 in der FV-Infektion, sowie die antiviralen Wirkmechanismen dieser IFNα Subtypen untersucht. Bei allen untersuchten Subtypen konnte ein inhibitorischer Effekt gegen FV in vitro nachgewiesen werden. Untersuchungen zur therapeutischen Gabe der IFNα Subtypen bei FV-infizierten Mäusen zeigten, dass die Subtypen IFNα1, IFNα4 und IFNα9 zu einer unterschiedlich starken Reduktion der Viruslast im Blut und in der Milz von Mäusen führten. Die Reduktion der Viruslast nach IFNα1 Therapie korrelierte mit der verstärkten Induktion FV-spezifischer CD8+ T-Zellen und NK-Zellen, während die geringere Viruslast in IFNα4 und IFNα9 behandelten Tieren ausschließlich mit der verstärkten Aktivierung von NK-Zellen in der Milz korrelierte. Die Ergebnisse der immunologischen Untersuchungen zeigen, dass es trotz endogener IFNα Antwort nach Infektion sinnvoll seien kann, die Immunantwort gegen Viren durch eine gezielte Therapie mit ausgewählten IFNα Subtypen zu verstärken. Das Verständnis über die unterschiedlichen antiviralen Eigenschaften der IFNα Subtypen gegen Retroviren ermöglicht es, die zukünftige therapeutische Anwendung von IFNα Subtypen bei retroviralen Infektionen zu ermöglichen.
Lesezeichen:
Permalink | Teilen/Speichern
Dokumententyp:
Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Fakultät / Institut:
Fakultät für Biologie
Dewey Dezimal-Klassifikation:
500 Naturwissenschaften und Mathematik » 570 Biowissenschaften; Biologie » 570 Biowissenschaften; Biologie
600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit
Beitragende:
Univ.-Prof. Dr. rer. nat. Dittmer, Ulf [Betreuer(in), Doktorvater]
Prof. Dr. Müller, Wolfgang-Ulrich [Gutachter(in), Rezensent(in)]
Sprache:
Deutsch
Kollektion / Status:
Dissertationen / Dokument veröffentlicht
Datum der Promotion:
19.09.2007
Dokument erstellt am:
25.09.2007
Promotionsantrag am:
04.04.2007
Dateien geändert am:
07.08.2013
Medientyp:
Text