Wirkungen der Lysophospholipide Sphingosin-1-Phosphat, Lysophosphatidsäure und Sphingosylphosphorylcholin auf Nierentubuluszellen des Opossums

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Sphingosin-1-Phosphat (S1P), Lysophosphatidsäure (LPA) und Sphingosylphosphorylcholin (SPC) gehören der Substanzklasse der Lysophospholipide an. Als bioaktive Lipide sind sie an vielen physiologischen und pathophysiologischen Abkläufen in zahlreichen Zelltypen und Geweben beteiligt. Wichtige Rollen spielen sie beispielsweise als Produkte der Gerinnungskaskade indem sie Wundheilung durch Stimulation der Zellmigration und Proliferation vermitteln. Ihre Wirkungen entfalten sie als Agonisten an G-Protein-gekoppelten Zelloberflächenrezeptoren der EDG-Familie, die über verschiedene G-Proteine an multiple Effektorsysteme (Adenylylcyclase, Phospholipase C und D und andere) gekoppelt sind. Hier wurden die Wirkungen von S1P, LPA und SPC auf die intrazelluläre freie Calciumkonzentration, sowie auf die Bildung von zyklischem Adenosinmonophosphat (cAMP) , auf das Zellwachstum und auf die Aktivierung von Mitogen-aktivierten Proteinkinasen (MAP-Kinasen) an Opossum kidney-Zellen, einer Zellinie aus dem Nierengewebe des adulten amerikanischen Opossum, untersucht. Die extrazelluläre Zugabe von S1P, LPA und SPC löste in Opossum kidney-Zellen jeweils konzentrationsabhängig rasche, transiente Anstiege der intrazellulären freien Calciumkonzentration aus. Die von LPA induzierten Calciumanstiege wurden nur zu ca. 40-50 % durch Pertussistoxin (PTX) abgeschwächt, während die durch S1P und SPC vermittelten Anstiege fast vollständig durch PTX hemmbar waren. Dies lässt auf eine Mitbeteiligung von PTX-insensitiven G-Proteinen an der Signaltransduktion des LPA-verübten Effektes auf die intrazelluläre Calciumkonzentration schließen. Die drei untersuchten Agonisten hemmten die Forskolin-induzierte cAMP-Bildung in den Zellen. Somit sind die Rezeptoren, die diesen Effekt vermitteln inhibitorisch an die Adenylylcyclase gekoppelt. LPA stimulierte das Zellwachstum, SPC hemmte es. S1P übte weder einen wachstumsfördernden noch wachstumshemmenden Effekt auf Opossum kidney-Zellen aus. Die Hemmung des Zellwachstums durch SPC war insensitiv gegenüber PTX. S1P, LPA und SPC aktivierten PTX-sensitiv die MAP-Kinasen ERK 1 und ERK2. S1P und SPC aktivierten ausserdem die MAP-Kinasen p38 und JNK/SAPK. Allerdings hatte nur SPC einen Hemmeffekt auf das Zellwachstum. Offensichtlich wirken S1P und SPC, zumindest in Hinsicht auf das Zellwachstum, an Opossum kidney-Zellen auf verschiedene Rezeptoren, da beide die untersuchten MAP-Kinasen aktivierten, aber nur SPC das Zellwachstum hemmte. Die gemachten Beobachtungen weisen auf eine mögliche physiologische und/oder pathophysiologische Rolle von S1P, SPC und LPA für das Nierentubulusepithel hin, da die Lysophospholipide an Plasmaalbumin binden, welches zum Teil glomerulär filtriert und von proximalen Tubuluszellen rückresorbiert wird.
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Dokumententyp:
Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Fakultät / Institut:
Medizinische Fakultät » Universitätsklinikum Essen » Institut für Pharmakologie
Dewey Dezimal-Klassifikation:
600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit » 615 Pharmakologie, Therapie
Stichwörter:
Lysophospholipide, Opossum Kidney-Zellen, freie intrazelluläre Calciumkonzentration, Adenylylcyclase, Mitogen-aktivierte Proteinkinasen, Zellwachstum
Beitragende:
Dr. Meyer zu Heringdorf, Frank [Betreuer(in), Doktorvater]
Prof. Dr. Hoyer, Peter Friedrich [Gutachter(in), Rezensent(in)]
Sprache:
Deutsch
Kollektion / Status:
Dissertationen / Dokument veröffentlicht
Datum der Promotion:
09.03.2006
Dokument erstellt am:
22.08.2006
Dateien geändert am:
23.08.2006
Medientyp:
Text