Somatische Mosaike und atypische Deletionen bei Patienten mit Prader-Willi- und Angelman-Syndrom

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Das Prader-Willi- und das Angelman-Syndrom entstehen durch den Funktionsverlust von elternspezifisch exprimierten Genen in der chromosomalen Region 15q11-q13, die der koordinierten Kontrolle des Imprinting-Centers unterliegen. Während der Verlust der Expression paternal exprimierter Gene zu PWS führt, resultiert ein Funktions-Verlust des UBE3A-Gens in AS. Eine eher seltene Ursache für die Inaktivierung von Genen in dieser Region sind Imprinting-Defekte (ID). Die Patienten mit einem ID haben zwar zwei Chromosomen 15 biparentaler Herkunft, jedoch haben beide denselben Epigenotyp. Bei Patienten mit AS tragen beide Chromosomen 15 ein paternles Imprint und bei PWS-Patienten beide Chromosomen 15 mit ein maternale Imprint. Einige AS-Patienten mit einem ID zeigten in der methylierungsspezifischen PCR ein auffälliges Methylierungsmuster, das ein somatisches Mosaik vermuten ließ. Mit zwei unterschiedlichen Klonierungsmethoden konnte dies in zwei Patienten auch nachgewiesen werden. Bei einem von beiden konnte außerdem gezeigt werden, dass der Imprinting-Defekt kurz nach der Fertilisation entstanden sein muss. In den restlichen Patienten konnte der Grad der normal methylierten Zellen genau quantifiziert werden. Es wurden Werte von <1% bis 40% ermittelt. Für eine Genotyp-Phänotyp-Korrelation wurden klinische Daten gesammelt. Es konnte gezeigt werden, dass Patienten mit einem höheren Grad an normal methylierten Zellen zu einem milderen Krankheitsverlauf tendieren. Jedoch war der Zusammenhang statistisch nicht signifikant. Für einen PWS-Patienten mit einem somatischen Mosaik wurden 54% normal methylierte Zellen ermittelt. Anhand verschiedener Mausmodelle konnte gezeigt werden, dass snoRNA-Gene (HBII-13, HBII-436, HBII-437, HBII-438A, HBII-85) in der Region 15q11-q13 als Kandidaten-Gene für PWS in Betracht kommen könnten. Daher wurden Patienten mit Teilsymptomen für PWS, wie z.B. Patienten mit mentaler Retardierung und Übergewicht, Kleinwuchs oder mit geringem Geburtsgewicht auf Deletionen dieser snoRNA-Gene hin untersucht. Es konnte gezeigt werden, dass keine dieser snoRNA-Gene als Grund für die beschriebenen Symptome in Betracht kommt. Auch für einen Deletions-Polymorphismus, der distal von HBII-438A entdeckt wurde und mit einem seltenen Allel in dieser Region im Kopplungsungleichgewicht steht, konnte gezeigt werden, dass es sich hier um eine neutrale Variante handelt und somit nicht kausal mit der Erkrankung in Zusammenhang gebracht werden kann.
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Dokumententyp:
Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Fakultät / Institut:
Fakultät für Biologie
Medizinische Fakultät » Universitätsklinikum Essen » Institut für Humangenetik
Dewey Dezimal-Klassifikation:
500 Naturwissenschaften und Mathematik » 570 Biowissenschaften; Biologie
600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit
Stichwörter:
Imprinting Defekt, Prader-Willi-Syndrom, Angelman-Syndrom, somatische Mosaike
Sprache:
Deutsch
Kollektion / Status:
Dissertationen / Dokument veröffentlicht
Datum der Promotion:
17.03.2006
Dokument erstellt am:
20.03.2006
Dateien geändert am:
20.03.2006
Medientyp:
Text