Charakterisierung der Funktion des Transkriptionsfaktors Gfi1 während der T-Zell-vermittelten Immunantwort in Gfi1-defizienten Mäusen

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In der vorliegenden Arbeit wurde die Funktion des Zinkfinger Transkriptionsfaktors Gfi1 in peripheren T-Zellen untersucht. Die Analyse von Gfi1-defizienten T-Zellen ermöglichte eine Charakterisierung der unterschiedlichen Prozesse, in die Gfi1 involviert ist. Es konnte gezeigt werden, dass Gfi1 die Zusammensetzung der unterschiedlichen T-Zellpopulationen in den peripheren lymphatischen Organen, wie der Milz und den zervikalen Lymphknoten, beeinflusst. Insgesamt besaßen Gfi1-defiziente Mäuse weniger T-Zellen, wobei es zu einer Verschiebung des prozentualen Verhältnisses der CD4+ und CD8+ T-Zellen kam. Gfi1-/- Mäuse besaßen prozentual deutlich mehr CD8+ T-Zellen. Eine weitere Funktion übernimmt Gfi1 bei der Ausbildung und beim Erhalt des immunologischen Gedächtnisses. Gfi1-/- Mäuse besaßen mehr zentrale und mehr Effektor Gedächtnis T-Zellen, die sich zusätzlich hinsichtlich der IL-7R Expression unterschieden. Ebenso bildeten sich nach einer Friend Virus Infektion erheblich mehr Gedächtnis T-Zellen in den Gfi1-defizienten Mäusen. Aber nicht nur die Differenzierung der T-Zellen in bestimmte Richtungen, sondern auch die T-Zellantwort nach Antigenstimulation wurde von Gfi1 beeinflusst. Gfi1 ist ein Transkriptionsfaktor der für die Proliferation der T-Zellen nötig ist. Der Verlust des Proteins führte zu einer gestörten Zellzyklusprogression nach Antigenstimulation, wobei Gfi1-/- TZellen nicht in der Lage waren in die S-Phase einzutreten. Es konnte gezeigt werden, dass die TCR-Stimulation der Gfi1-defizienten T-Zellen zu einer verstärkten Induktion des programmierten Zelltods führte. Gfi1 lieferte den aktivierten T-Zellen ein wichtiges Überlebenssignal. Allerdings übernahm Gfi1 in den CD4+ und CD8+ T-Zellen eine unterschiedliche Rolle, da in vivo Stimulationsexperimente mit Ovalbuminpeptiden und die Friend Virus Infektion der Gfi1-defizienten Mäuse zeigte, dass Gfi1-/- CD8+ T-Zellen in der Lage waren, auf den jeweiligen Antigenstimulus zu reagieren. Durch die Infektionsexperimente mit dem Friend Virus war eine Analyse der Gfi1 abhängigen T-Zellantwort während einer „wirklichen“ Infektion möglich. Hier zeigte sich, dass der Transkriptionsfaktor Gfi1 für eine erfolgreiche Virusbeseitigung nötig war aber nicht für die Aufrechterhaltung von CD8 Effektorfunktionen. Resistente C57Bl/6 Mäuse, denen Gfi1 fehlt waren nicht mehr in der Lage, die Virusinfektion zu kontrollieren. Ursache dafür war nicht die Effektorantwort der CD8+ T-Zellen, die in den Gfi1-/- Mäusen normal verlief, sondern höchstwahrscheinlich die vermehrt vorkommenden Monocyten, die dem Virus als Vermehrungsquelle dienten. Die Untersuchungen der Genexpressionsprofile mittels DNA-Array und Real-Time PCR von unstimulierten und unterschiedlich lang stimulierten T-Zellen der wt und Gfi1 defizienten TMäuse zeigte, dass Gfi1 ein Transkriptionsfaktor ist, der in unterschiedliche Prozesse der Lymphocyten Aktivierung, T-Zellproliferation und Apoptose involviert ist. Für das Evi5 Protein wurde in der vorliegenden Arbeit eine Knock Out Maus generiert. Sowohl auf DNA-, als auch auf RNA-Ebene konnte die Rekombination des Nullallels nachgewiesen werden. Die Analysen hämatopoetischer und lymphoider Zellen aus Evi5-/- Mäusen, die noch die Neomycinresistenz enthielten, zeigten gegenüber wt Zellen keinen veränderten Phänotyp und wurden daher nicht genauer untersucht.
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Dokumententyp:
Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Fakultät / Institut:
ehem. Fakultät für Biologie und Geografie
Medizinische Fakultät » Universitätsklinikum Essen » Institut für Zellbiologie (Tumorforschung)
Dewey Dezimal-Klassifikation:
500 Naturwissenschaften und Mathematik » 570 Biowissenschaften; Biologie
Stichwörter:
T-Zellen, Transkriptionsfaktor, Immunantwort, Gfi1
Sprache:
Deutsch
Kollektion / Status:
Dissertationen / Dokument veröffentlicht
Datum der Promotion:
07.12.2005
Dokument erstellt am:
30.01.2006
Dateien geändert am:
30.01.2006
Medientyp:
Text