Molekulargenetische Analyse der minor Histokompatibilitäts-Antigene (mHag) und deren Relevanz für die allogene Blutstammzell-Transplantation

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Klinische und experimentelle Daten weisen daraufhin, dass bei Patienten nach allogener Blutstammzell-Transplantation (HSCT) trotz genotypischer HLA-Identität des Spenders in 30-40% der Fälle eine Graft-versus-Host (GvH) Reaktion auftreten kann, die durch zytotoxische alloreaktive T-Lymphozyten des Spenders ausgelöst wird. Bei genotypischer HLA-Identität zwischen Spender und Empfänger verbleibt somit als allogene Differenz die Aminosäuresequenz-Variation in den dem T-Zell Rezeptor präsentierten Peptiden. Dieser Peptid-Polymorphismus ist die Grundlage für Auslösung einer GvH-Reaktion. Deshalb werden die allelischen Ausprägungen der präsentierten Peptide als minor Histokompatibilitäts-Antigene (mHag) bezeichnet. In der vorliegenden Arbeit wurden die mHag HA-1, CD31 und CD49b molekulargenetisch charakterisiert und deren allelischen Ausprägungen mit dem Auftreten einer akuten GvH Reaktion in einer gut definierten Patientenkohorte von 163 CML-Patienten und deren HLA-identischen Geschwisterspendern (n=94) sowie HLA-kompatiblen unverwandten Spendern (n=69) korreliert. Nach univariater Analyse ergab sich eine signifikante Assoziation von mHag-Mismatch und einer erhöhten aGvHD-Inzidenz in HLA-B44 Supertyp-positiven Patienten. Nach multivariater Untersuchung konnte jedoch einzig das Alter der Patienten zum Zeitpunkt der Transplantation als statistisch signifikanter aGvHD-Risikofaktor etabliert werden. Zur mHag-Testung wurde eine einheitliche PCR-SSP Methodik eingeführt und in einem populationsgenetischen Ansatz durch die Untersuchung von Normalpersonen (n=201) sowie eine Segregationsanalyse in 20 Familien mit 80 parentalen Haplotypen validiert. Die Verteilung aller im Rahmen der vorliegenden Arbeit untersuchten mHag-Allele befand sich dabei im Hardy-Weinberg Equilibrium. Innerhalb der Segregationsanalyse konnte eine bisher unbekannte Allelkombination im CD31 Gen beschrieben werden, die durch eine entsprechende Sequenzierungsstrategie weiter aufgeklärt wurde. Weiterführende Untersuchungen des für das mHag HA-1 kodierenden Gens KIAA0223 ergaben schließlich einen bisher unbeschriebenen T ® A Polymorphismus im an das Exon 22 anschließenden Intronbereich. Aufgrund der gegenüber den etablierten aGvHD-Risikofaktoren untergeordneten Relevanz der mHag und der widersprüchlichen Datenlage in der Literatur besteht weiterhin die Notwendigkeit nach zusätzlichen Studien mit großen Fallzahlen, um einen klinisch relevanten Effekt von multiplen mHag-Inkompatibilitäten im Rahmen der HSCT sicher nachzuweisen.
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Dokumententyp:
Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Fakultät / Institut:
Fakultät für Biologie
Dewey Dezimal-Klassifikation:
500 Naturwissenschaften und Mathematik » 570 Biowissenschaften; Biologie
Stichwörter:
mHag, KMT, HLA, MHC, Transplantation
Sprache:
Deutsch
Kollektion / Status:
Dissertationen / Dokument veröffentlicht
Datum der Promotion:
19.01.2005
Dokument erstellt am:
28.01.2005
Dateien geändert am:
02.07.2014
Medientyp:
Text
Rechtliche Vermerke:
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