Cyr61: Ein durch Östrogen reguliertes Markergen der Endometriose

Dateibereich 11800

4,63 MB in einer Datei, zuletzt geändert am 09.04.2004

Dateiliste / Details

DateiDateien geändert amGröße
Dissertation_Absenger.pdf29.09.2003 11:56:064,63 MB
Obwohl die molekularen Mechanismen, die zur Entstehung endometriotischer Läsionen führen, bis heute nicht vollständig geklärt sind, existieren mehrere Hinweise darauf, daß bereits das Endometrium von Endometriosepatientinnen Dedifferenzierungen aufweist. Ein Ziel dieser Arbeit war es daher, mit Hilfe der Array-Technologie Gene zu identifizieren, die im Endometrium von Endometriosepatientinnen abweichend vom normalen Endometrium exprimiert werden. Aus diesen Analysen wurde ersichtlich, daß die hormonelle Ansprechbarkeit des Endometriums von Frauen mit Endometriose gegenüber der von gesunden Frauen verschoben ist. Östrogenregulierte Gene zeigten in den Endometrien von Endometriosepatientinnen der Sekretionsphase eine stärkere Expression im Vergleich zu normalen Endometrien der gleichen Zyklusphase. Eines dieser Gene war Cyr61, ein sekretiertes Protein der CCN-Familie, das bei der Zelladhäsion, der Zellmigration aber auch bei der Angiogenese eine Rolle spielt. Die Ergebnisse der Array-Analysen konnten in weiteren Geweben mittels real-time RT-PCR bestätigt werden. In diesen Versuchen wurde allerdings nicht nur in den Endometrien von Endometriosepatientinnen der Sekretionsphase eine signifikante Hochregulation der Expression von Cyr61 detektiert, sondern zusätzlich auch in den Endometrien von Endometriosepatientinnen der Proliferationsphase. exprimiert wird. In Endometrien von gesunden Frauen wurde Cyr61 in der Zudem konnte nachgewiesen werden, daß Cyr61 im Endometrium östrogenabhängig Proliferationsphase signifikant stärker exprimiert als in der Sekretionsphase. In Endometrien von Endometriosepatientinnen zeigte sich ebenfalls diese Tendenz, hier konnte jedoch keine signifikante Regulation nachgewiesen werden. Weitere Hinweise ergaben Untersuchungen, die mit Hilfe eines etablierten Nacktmausmodells durchgeführt wurden. Auch in humanen endometrialen Fragmenten, die an die innere Bauchwand weiblicher zyklischer Nacktmäuse transplantiert wurden, wurde die Cyr61-Expression nach Behandlung der Mäuse mit einem reinen Anti-Östrogen oder einem SERM signifikant reduziert. Allerdings war es nicht möglich, einen Anstieg des Expressionslevels in den Fragmenten der mit zusätzlichen Mengen Östradiol behandelten Tiere gegenüber den mit Vehikel behandelten Tieren zu erzielen. Damit scheint Cyr61 nicht nur ein Markergen für Endometriose zu sein, möglicherweise spielt es auch eine Rolle bei der Entstehung der endometriotischen Läsionen. Denn in den ektopen Läsionen beider Zyklusphasen wurde ein signifikant höherer Expressionslevel von Cyr61 detektiert als in den eutopen Endometrien von Endometriosepatientinnen. Diese Hochregulation in den endometriotischen Läsionen der Sekretionsphase könnte durch eine lokale Östrogensynthese in diesem Gewebe begünstigt werden, da eine Fehlregulation der an der Östrogensynthese beteiligten Enzyme 17 ? -Hydroxysteroid Dehydrogenase Typ1 und 2 detektiert wurde. In den endometriotischen Läsionen der Proliferationsphase und in endometriotischen Läsionen von Frauen, deren ovarielle Östrogensynthese über einen Zeitraum von sechs Monaten blockiert wurde, konnten ebenfalls hohe Expressionslevel von Cyr61 nachgewiesen werden. Hier scheinen allerdings andere Regulationsmechanismen als Östrogen eine Rolle zu spielen, denn die Enzyme 17 ? -Hydroxysteroid Dehydrogenase Typ1 und 2 konnten in beiden Gewebetypen kaum nachgewiesen werden. tehung und der Persistenz endometriotischer Läsionen spielen. Die genauen zellbiologischen Funktionen dieser Faktoren für die Pathogenese der Endometriose müssen an endometrialen Zellinien und mit Hilfe der Kultivierung endometrialer Fragmente in der Nacktmaus weiter geklärt werden. Möglicherweise spielt Cyr61 eine Rolle bei der Angiogenese der endometriotischen Läsionen, da für deren Persistenz die Bildung neuer Blutgefäße von großer Bedeutung ist. Mit Hilfe des Nacktmausmodells konnte gezeigt werden, daß neben VEGF und bFGF auch Cyr61 in den transplantierten endometrialen Fragmenten mit einsetzender Angiogenese induziert wird. Zudem war es nicht möglich, nach der Inhibition von VEGF die Angiogenese in diesem Modell zu blockieren und damit die Morphologie oder die Persistenz der transplantierten Fragmente zu beeinflussen. Dies könnte ein weiterer Hinweis dafür sein, daß nicht nur VEGF in der Angiogenese der endometriotischen Läsionen eine Rolle spielt, sondern auch bFGF und Cyr61. Möglicherweise sind weitere Proteine der CCN-Familie wie CTGF an der Entstehung von Endometriose beteiligt. Es wurden höhere Expressionsmengen von CTGF in den endometriotischen Läsionen beider Zyklusphasen nachgewiesen. CTGF könnte daher zusammen mit Cyr61 eine Rolle bei der Entstehung und der Persistenz endometriotischer Läsionen spielen. Due gebauen zellbiologischen Funktionen dieser Faktoren für die Pathogenese der Endometriose müssen an endometrialen Zellinien und mit Hilfe der Kultivierung endometrialer Fragmente in der Nacktmaus weiter geklärt werden.
Lesezeichen:
Permalink | Teilen/Speichern
Dokumententyp:
Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Fakultät / Institut:
ehem. Fakultät für Biologie und Geografie
Medizinische Fakultät » Universitätsklinikum Essen
Medizinische Fakultät » Universitätsklinikum Essen » Institut für Anatomie
Dewey Dezimal-Klassifikation:
500 Naturwissenschaften und Mathematik » 570 Biowissenschaften; Biologie
600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit
Sprache:
Deutsch
Kollektion / Status:
Dissertationen / Dokument veröffentlicht
Datum der Promotion:
17.09.2003
Dokument erstellt am:
17.09.2003
Promotionsantrag am:
17.09.2003
Dateien geändert am:
17.09.2003
Medientyp:
Text