Synergistische Effekte von NO und Progesteron auf die Differenzierung des Endometriums zum Zeitpunkt der Implantation

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Nach der Fertilisation ist die Implantation der Blastocyste in das Endometrium eine notwendige Voraussetzung für eine erfolgreiche Schwangerschaft. Progesteron, das schwangerschaftserhaltende maternale Steroidhormon, kontrolliert nicht nur die Transformation des Endometriums in die rezeptive Phase und ermöglicht damit der Blastocyste zu implantieren, sondern ist auch verantwortlich für die Transformation der endometrialen Fibroblasten in Deziduazellen. Das kompakte Deziduagewebe ist auch an der Kontrolle der Invasion der Trophoblastzellen beteiligt, die letztendlich für die Entstehung eines feto-maternalen Austauschorgans der Plazenta verantwortlich sind. Unter vielen anderen Faktoren induziert der erhöhte Progesteronspiegel während und nach der Implantation eine erhöhte Expression von induzierter Nitric Oxide Synthase (iNOS) im Endometrium und führt damit zu einer Erhöhung des NO Spiegels. Welche Rolle NO vor allem während und nach der Implantation der Blastocyste zukommt ist unbekannt. Um die zellbiologischen Grundlagen der Bedeutung von iNOS zu erarbeiten und seine mögliche Interaktion mit Progesteron zu evaluieren wurden im Rahmen der Promotionsarbeit gravide Ratten in der Präimplantationsphase (d1-d4 p.c.), Periimplantationsphase (d5-d8) und in der Postimplantationsphase (d7-d10 p.c.) mit jeweils dem iNOS Inhibitor (Aminoguanidin) und dem Antigestagen (Onapriston) sowohl in der Einzelapplikation, als auch in der Kombination behandelt. Die Applikation der Einzeldosierungen in der Präimplantationsphase führte bei Aminoguanidin (iNOS Inhibitor) zu keinem und bei Onapriston (Antigestagen) zu einem geringen Effekt auf die Implantationsrate. Bei allen Tieren hingegen, die in der Kombination behandelt wurden, zeigte sich eine drastische Erhöhung des Onapriston Effektes durch den iNOS Inhibitor der zu einer vollständigen Hemmung der Gravidität führte. Diese drastische Auswirkung auf die Gravidität ist auf einen Effekt auf die Präimplantationsembryonen zurückzuführen. Im Synergismus der beiden Substanzen entwickeln sich nur vereinzelt Blastocysten die zudem morphologisch verändert aussehen. In der Peri- als auch in der Postimplantationsphase zeigte ebenfalls der iNOS Inhibitor keinen und das Antigestagen nur einen marginalen Effekt auf den Erhalt der Gravidität.. Die Kombination beider Substanzen führte sowohl in der Peri-als auch in der Postimplantationsphase zu einem Synergismus, der allerdings nur nach Applikation in der Postimplantationsphase von d7-d9 p.c. zu einer vollständigen Hemmung der Gravidität führte. Diese Hemmung resultiert in einer Störung des Dezidualisierungsprozesses, bei dem sowohl die Differenzierungsvorgänge betroffen waren, als auch Markergene von Signalkaskaden der Deziduazellen verändert wurden. So zeigte sich ein gestörtes Expressionmuster des Differenzierungsmarkers Desmin, der nicht mehr in allen Deziduazellen vorhanden war. Zusätzlich wurde eine Beeinträchtigung der Sinusiodausbildung in der "junctionalen zone" und in der mesometralen Seite nachgewiesen, die Sinusoide bleiben englumig. Zu einem späteren Zeitpunkt lässt sich in der "junctionalen zone" zusätzlich ein Proliferationsstop, und apoptotische Zellen nachweisen. Dies deutet darauf hin, dass dieser Bereich der Dezidua besonders sensibel auf die Kombination beider Substanzen reagiert. Die Applikation des iNOS Inhibitors in Kombination mit dem Antigestagen führt während der Dezidualisierung zu einer veränderten Expression von COX II und NFkappa B als auch der aktivierten MAPkinase ERK1&2. Die Einzeldosierungen zeigen hingegen keine Auswirkungen auf diese Signaltransduktionsmarker. Der Verlust von COX II nach Applikation beider Substanzen im Bereich der "junctionalen zone" deutet auf eine Beteiligung der Prostaglandine bei der Dilatation der dezidualen Gefäße hin. Unter der synergistischen Wirkung der Substanzen kommt es in den Deziduazellen zu einer Translokation des Transkriptionsfaktor NFkappaB in den Kern mit folgendem Abbau. Die aktivierte MAPkinase ERK1&2 konnte nach Gabe der Substanzen in der gesamten Dezidua nicht mehr nachgewiesen werden, wird aber bei abnehmender Wirkkonzentration beider Substanzen auf der mesometralen Seite reexprimiert. Die Reexpression des aktivierten diphosphorylierten ERK1&2 weißt auf eine direkte Beteiligung von NO und Progesterons an der Aktivierung des MAPkinase Signalweges in Abhängigkeit von der Konzentration der Substanzen im Blut hin. Wie der Einsatz des iNOS-Inhibitors und des Antigestagens aufgezeigt haben, liegt der synergistische Effekt von NO und Progesteron in der Induzierung und Aufrecherhaltung von verstärkten Phosphorylierungsvorgängen, die für die Differenzierungskaskaden der Fibroblasten in Deziduazellen erforderlich sind.
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Dokumententyp:
Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Fakultät / Institut:
Medizinische Fakultät » Universitätsklinikum Essen » Institut für Anatomie
Fakultät für Biologie » Allgemeine Zoologie
Dewey Dezimal-Klassifikation:
500 Naturwissenschaften und Mathematik » 570 Biowissenschaften; Biologie
Stichwörter:
Implantation, Schwangerschaft, Ratte, Frühgravidität, Endometrium, Progesteron, NO
Sprache:
Deutsch
Kollektion / Status:
Dissertationen / Dokument veröffentlicht
Datum der Promotion:
18.10.2000
Dokument erstellt am:
18.10.2000
Promotionsantrag am:
20.10.2000
Dateien geändert am:
13.02.2013
Medientyp:
Text